Цитохромы. Микросомальное окисление повышает реакционную способность молекул Индукция метаболизма лекарственных средств

Цитохром Р450 (CYP450) - большая группа ферментов, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов. Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. С участием цитохромов происходит метаболизм многих классов лекарственных средств, таких как ингибиторы протонной помпы , антигистаминные препараты, ингибиторы ретровирусной протеазы, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и другие.

Цитохром Р450 представляет комплекс белка с ковалентно связанным гемом (металлопротеином), обеспечивающим присоединение кислорода. Гем, в свою очередь, является комплексом протопорфирина IX и двувалентного атома железа. Число 450 обозначает, что восстановленный гем, связанный с СО, отличается максимумом поглощения света при длине волны 450 нм.

Цитохромы Р-450 участвуют не только в метаболизме лекарств, но и в превращении гемоглобина в билирубин, синтезе стероидов и др. Все изоформы цитохрома Р-450 объединены в семейства CYP1, CYP2, CYP3. Внутри семейств выделены подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначены порядковым номером. Например, CYP2C19 - наименование 19-го по порядку цитохрома подсемейства «С», семейства «2». Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 - в организме человека и только шесть из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) имеют отношение к метаболизму лекарств.

На активность цитохромов Р-450 оказывает влияние множество факторов - курение, алкоголь, возраст, генетика, питание, болезни. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента.

Важность цитохромов Р450 для гастроэнтерологии
Значительно возросший в последнее время интерес гастроэнтерологов к изоформам цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4 обусловлен в их ролью в метаболизме производных бензимидазола, к которым относятся все лекарственные препараты из группы по АТХ A02BC «Ингибиторы протонового насоса» (омепразол , панторазол , лансопразол , рабепразол и эзомепразол). Клинически существенно, что ген CYP2C19 отличается полиморфностью и от состояния этого гена у пациента в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП.

Среди ИПП наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro у пантопразола, далее (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол и лансопразол. Для пациентов, получающих несколько лекарственных препаратов, из ИПП предпочтительнее пантопразол (Бордин Д.С.).



Метаболизм пяти ингибиторов протонного насоса.
Более темные стрелки обозначают более значимые пути метаболизма.
Рисунок взят из статьи Marelli S., Pace F .

При активном участии CYP3A4 происходит метаболизм домперидона , цизаприда и большого числа других лекарств.

Целый ряд гастроэнтерологических препаратов ингибируют цитохром CYP3A4, оказывая тем самым влияние на фармакокинетику принимаемых совместно лекарств.

Проблема взаимодействия лекарств
В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. Более одного лекарства принимает примерно 56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двух лекарств приводит к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) лекарств повышает частоту взаимодействий до 50 (или 100) %.

Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций лекарств являются потенциально опасными. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия лекарств умирает 48 тысяч больных в год. FDA сняло с регистрации несколько лекарств (в том числе прокинетик цизаприд) по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими лекарствами, приводивших, в том числе и к летальным исходам.

Основные механизмы взаимодействий лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохромов Р-450.

Примером опасного взаимодействия является недавно обнаруженное взаимодействие ИПП и клопидогрела , широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопидогрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактивация клопидогрела происходит с участием CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела. В мае 2009 года на конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, необходимости повторных коронарных вмешательств и коронарной смерти (Бордин Д.С.).

Цитохром CYP2C19
Изоформа цитохрома Р450 CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5"-деметилирования в бензимидазольном кольце. В человеческом организме CYP2C19 располагается в гепатоцитах.

Все типы мутаций гена CYP2C19 могут быть были разделены на три группы:

  1. Без мутаций (гомозиготы), они же быстрые метаболайзеры ИПП.
  2. Имеющие мутацию в одной аллели (гетерозиготы), промежуточный тип метаболизма.
  3. Имеющие мутации в обеих аллелях, они же медленные метаболайзеры ИПП.
Распространенность генотипов CYP2C19, тип метаболизма и эффект ИПП при лечении кислотозависимых заболеваний даны в таблице:
Генотип CYP2C19 Распростра-ненность
(Ткач С. М. и др., 2006) 		Тип метаболизма Период полувыведения ИПП , T½, час
(Лапина Т.Л.) 		Кислото-ингибирующий эффект ИПП
европеоидная раса монголоидная раса
Без мутаций (гомозиготы)
90 % европеоидной популяции 50,6 % 34,0 %
Быстрый 1 Низкий
Мутация в 1-й аллеи (гетерозиготы)
10 % европеоидной популяции 40,5 % 47,6 % Промежуточный - Средний
Мутация в обеих аллеях 20-30 % азиатской популяции 3,3 % 18,4 % Медленный 2–10
Высокий

Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двукратно более высокими концентрацией ИПП в плазме крови и периодом полувыведения. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП у пациентов. В связи с вышесказанным подбор ИПП рекомендуется проводить под контролем суточной рН-метрии (Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Дроздовская Н.В.).

  • CYP2C19 активно метаболизирует следующие лекарства: трициклические антидепрессанты (амитриптилин , кломипрамин, имипрамин), антидепрессант - селективный ингибитор обратного захвата серотонина циталопрам, антидепрессант - ингибитор МАО моклобемид, антиконвульсионные и антиэпелиптические средства (диазепам, примидон, фенитоин, фенобарбитал, нордазепам), ингибиторы протонной помпы (омепразол , панторазол , лансопразол , рабепразол и эзомепразол), противомалярийное средство прогуанил, НПВП диклофенак и индометацин, а также: варфарин, гликлазид, клопидогрел , пропранолол, циклофосфамид, нелфинавир, прогестерон, тенипозид, тетрагидроканнабинол, каризопродол, вориконазол и другие
  • сильные ингибиторы CYP2C19: моклобемид, флувоксамин, хлорамфеникол (левомицетин)
  • неспецифические ингибиторы CYP2C19: ИПП омепразол и лансопразол, Н2-блокатор циметидин , НПВП индометацин, а также флуоксетин , фелбамат, кетоконазол, модафинил, окскарбазепин, пробенецид, тиклопидин, топирамат
  • индукторы CYP2C19: рифампицин, артемизинин, карбамазепин, норэтистерон, преднизон, зверобой.
Влияние различных генотипов CYP2C19 на эффективность эрадикации Helicobacter pylori
У пациентов с генотипом «быстрых» метаболизаторов отмечается быстрый метаболизм ингибиторов протонной помпы, следовательно, антисекреторный эффект от приема последних имеет у них меньшую выраженность, чем у лиц с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов. Разница в антисекреторном эффекте может определить более низкий уровень эрадикации Helicobacter pylori у «быстрых» метаболизаторов. Таким образом, имеет место более высокая эффективность эрадикационной терапии у пациентов с генотипами «медленных» (88,9%) и «промежуточных» (82,7%) метаболизаторов выше по сравнению с «быстрыми» (см. рисунок).


Влияние различных генотипов CYP2C19 на эффективность эрадикации Helicobacter pylori.
БМ – «быстрые» метаболизаторы, ПМ – «промежуточные» метаболизаторы, ММ – «медленные» метаболизаторы (Маев И.В. и др.)

В силу того, что молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу, заподозрить «быстрых» метаболизаторов можно ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3–4-е сутки от начала приёма ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую динамику при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента. В свою очередь, недостаточность антисекреторного эффекта от терапии с применением ИПП можно верифицировать методом суточной внутрижелудочной рН-метрии (Маев И.В. и др .).

Цитохром CYP3A4
Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. CYP3A4 является одним из самых важных для фармацевтики цитохромов, так как им биотрансформируется, по крайней мере, частично, около 60 % окисляемых препаратов. Хотя активность CYP3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3А4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает исполнение им метаболизм лекарств, предшествующий попаданию вещества в системный кровоток, что известно, как «эффект первого прохождения».

Генетический дефект CYP3A4 может быть причиной развития вторичного синдрома удлиненного интервала Q-T при приёме цизаприда и, как следствие, развития сердечной артимии (Хавкин А.И. и др.).

  • CYP3A4 является основным ферментом при метаболизме следующих лекарств: имуннодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус), средства, применяемые при химиотерапии (анастрозол, циклофосфамид, доцетаксел, эрлотиниб, тирфостин, этопозид, ифосфамид, паклитаксел, тамоксифен, тенипозид, винбластин, виндезин, гефитиниб), противогрибковые средства (клотримазол , кетоконазол, итраконазол),

P450 являются мембранными белками .

Система цитохрома P450 участвует в окислении многочисленных соединений, как эндогенных, так и экзогенных. Ферменты этой группы играют важную роль в обмене стероидов , желчных кислот , ненасыщеных жирных кислот , фенольных метаболитов, а также в нейтрализации ксенобиотиков (лекарств , ядов , наркотиков) .

Реакции с участием системы цитохрома P450

Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы катализируют расщепление различных веществ посредством гидроксилирования с участием донора электрона НАДФ Н и молекулярного кислорода . В этой реакции один атом кислорода присоединяется к субстрату, а второй восстанавливается до воды .

Ферменты семейства цитохрома P450, в отличие от остальных гемопротеинов , как правило, обладающих одним типом активности и строго определённой функцией, достаточно разнообразны по функциям, типам ферментативной активности, зачастую обладают малой субстратной специфичностью. P450 могут проявлять как монооксигеназную, так и оксигеназную активность, поэтому иногда относятся к оксидазам со смешанной функцией .

Оксигеназные реакции, катализируемые цитохромом Р450, весьма разнообразны. Одна из самых распространённых реакций окисления ксенобиотиков - окислительное деалкилирование, сопровождающееся окислением алкильной группы, присоединённой к атомам N, O или S. Этот процесс происходит в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) гепатоцитов . Их субстратная специфичность невелика. Они наиболее эффективно катализирует окисление неполярных соединений с алифатическими или ароматическими кольцами . P450 печени, помимо прочего, участвует в окислении спиртов до соответствующих альдегидов . Гидроксилирование гидрофобных соединений улучшает их растворимость в воде и способствует выведению через почки . У разных людей набор цитохромов Р450 в ЭПР различается в силу генетических особенностей. В связи с этим изучение ферментативной системы Р450 имеет большое значение для фармакологии . Все другие ферменты семейства Р450 локализованы на * , и их каталитические центры обращены в сторону матрикса .

Другой распространённый тип реакций - гидроксилирование циклических соединений (ароматических , предельных и гетероциклических углеводородов). Ферменты семейства Р450 могут также катализировать реакции гидроксилирования алифатических соединений, N-окисление, окислительное дезаминирование , реакции восстановления нитросоединений .

Гены цитохрома P450 человека

Семейство Функции Состав Названия
CYP1 метаболизм лекарств и стероидов (особенно эстрогена) 3 подсемейства, 3 гена, 1 псевдоген CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1
CYP2 метаболизм лекарств и стероидов 13 подсемейств, 16 генов, 16 псевдогенов CYP2A6 , CYP2A7 , CYP2A13 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP2F1 , CYP2J2 , CYP2R1 , CYP2S1 , CYP2U1 , CYP2W1
CYP3 метаболизм лекарств и стероидов (включая тестостерон) 1 подсемейство, 4 гена, 2 псевдогена CYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 , CYP3A43
CYP4 метаболизм арахидоновой кислоты 6 подсемейств, 12 генов, 10 псевдогенов CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4Z1
CYP5 синтез тромбоксана A 2 1 подсемейство, 1 ген CYP5A1 (синтаза тромбоксана A 2)
CYP7 биосинтез желчных кислот, участие в метаболизме стероидов 2 подсемейства, 2 гена CYP7A1 , CYP7B1
CYP8 различные 2 подсемейства, 2 гена CYP8A1 (синтез простациклина), CYP8B1 (биосинтез желчных кислот)
CYP11 биосинтез стероидов 2 подсемейства, 3 гена CYP11A1 , CYP11B1 , CYP11B2
CYP17 биосинтез стероидов, 17-альфа гидроксилаза 1 подсемейство, 1 ген CYP17A1
CYP19 биосинтез стероидов (ароматаза , синтезирующая эстроген) 1 подсемейство, 1 ген CYP19A1
CYP20 не установлены 1 подсемейство, 1 ген CYP20A1
CYP21 биосинтез стероидов 2 подсемейства, 1 ген, 1 псевдоген CYP21A2
CYP24 биодеградация витамина D 1 подсемейство, 1 ген CYP24A1
CYP26 гидроксилирование ретиноловой кислоты 3 подсемейства, 3 гена CYP26A1 , CYP26B1 , CYP26C1
CYP27 различные 3 подсемейства, 3 гена CYP27A1 (биосинтез желчных кислот), CYP27B1 (1-альфа-гидроксилаза витамин D 3 , активирующая витамин D 3), CYP27C1 (функция не установлена)
CYP39 7-альфа-гидроксилирование 24-гидроксихолестерола 1 подсемейство, 1 ген CYP39A1
CYP46 холестерол 24-гидроксилаза 1 подсемейство, 1 ген CYP46A1
CYP51 биосинтез холестерола 1 подсемейство, 1 ген, 3 псевдогена CYP51A1 (14-альфа деметилаза ланостерола)

Напишите отзыв о статье "Цитохром P450"

Примечания

  1. , с. 180-181.
  2. , с. 310-311.
  3. Danielson P. B. (англ.) // Current drug metabolism. - 2002. - Vol. 3, no. 6 . - P. 561-597. - PMID 12369887 . исправить
  4. Ortiz de Montellano, Paul R. Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry. - 3rd edition. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6 .
  5. , с. 348-349.
  6. .

Литература

  • Д. Нельсон, М. Кокс. Основы биохимии Ленинджера: в 3 т. - М .: БИНОМ, 2014. - Т. 2. - С. 348-349. - 636 с. - ISBN 978-5-94774-366-1 .
  • Бриттон Г. . - Москва: Мир, 1986. - 422 с. - 3050 экз.
  • Ян Кольман, Клаус-Генрих Рем. = Taschenatlas der Biochemie. - Москва: Мир, 2000. - 470 с. - 7000 экз.
  • Пономаренко Т. М., Сычёв Д. А., Чикало А. О., Бердникова Н. Г., Кукес В. Г. // Фармакокинетика и Фармакодинамика. - 2012. - № 1 . - С. 25-28 .

Ссылки

  • .
  • .
  • .

Отрывок, характеризующий Цитохром P450

И графине и Соне понятно было, что Москва, пожар Москвы, что бы то ни было, конечно, не могло иметь значения для Наташи.
Граф опять пошел за перегородку и лег. Графиня подошла к Наташе, дотронулась перевернутой рукой до ее головы, как это она делала, когда дочь ее бывала больна, потом дотронулась до ее лба губами, как бы для того, чтобы узнать, есть ли жар, и поцеловала ее.
– Ты озябла. Ты вся дрожишь. Ты бы ложилась, – сказала она.
– Ложиться? Да, хорошо, я лягу. Я сейчас лягу, – сказала Наташа.
С тех пор как Наташе в нынешнее утро сказали о том, что князь Андрей тяжело ранен и едет с ними, она только в первую минуту много спрашивала о том, куда? как? опасно ли он ранен? и можно ли ей видеть его? Но после того как ей сказали, что видеть его ей нельзя, что он ранен тяжело, но что жизнь его не в опасности, она, очевидно, не поверив тому, что ей говорили, но убедившись, что сколько бы она ни говорила, ей будут отвечать одно и то же, перестала спрашивать и говорить. Всю дорогу с большими глазами, которые так знала и которых выражения так боялась графиня, Наташа сидела неподвижно в углу кареты и так же сидела теперь на лавке, на которую села. Что то она задумывала, что то она решала или уже решила в своем уме теперь, – это знала графиня, но что это такое было, она не знала, и это то страшило и мучило ее.
– Наташа, разденься, голубушка, ложись на мою постель. (Только графине одной была постелена постель на кровати; m me Schoss и обе барышни должны были спать на полу на сене.)
– Нет, мама, я лягу тут, на полу, – сердито сказала Наташа, подошла к окну и отворила его. Стон адъютанта из открытого окна послышался явственнее. Она высунула голову в сырой воздух ночи, и графиня видела, как тонкие плечи ее тряслись от рыданий и бились о раму. Наташа знала, что стонал не князь Андрей. Она знала, что князь Андрей лежал в той же связи, где они были, в другой избе через сени; но этот страшный неумолкавший стон заставил зарыдать ее. Графиня переглянулась с Соней.
– Ложись, голубушка, ложись, мой дружок, – сказала графиня, слегка дотрогиваясь рукой до плеча Наташи. – Ну, ложись же.
– Ах, да… Я сейчас, сейчас лягу, – сказала Наташа, поспешно раздеваясь и обрывая завязки юбок. Скинув платье и надев кофту, она, подвернув ноги, села на приготовленную на полу постель и, перекинув через плечо наперед свою недлинную тонкую косу, стала переплетать ее. Тонкие длинные привычные пальцы быстро, ловко разбирали, плели, завязывали косу. Голова Наташи привычным жестом поворачивалась то в одну, то в другую сторону, но глаза, лихорадочно открытые, неподвижно смотрели прямо. Когда ночной костюм был окончен, Наташа тихо опустилась на простыню, постланную на сено с края от двери.
– Наташа, ты в середину ляг, – сказала Соня.
– Нет, я тут, – проговорила Наташа. – Да ложитесь же, – прибавила она с досадой. И она зарылась лицом в подушку.
Графиня, m me Schoss и Соня поспешно разделись и легли. Одна лампадка осталась в комнате. Но на дворе светлело от пожара Малых Мытищ за две версты, и гудели пьяные крики народа в кабаке, который разбили мамоновские казаки, на перекоске, на улице, и все слышался неумолкаемый стон адъютанта.
Долго прислушивалась Наташа к внутренним и внешним звукам, доносившимся до нее, и не шевелилась. Она слышала сначала молитву и вздохи матери, трещание под ней ее кровати, знакомый с свистом храп m me Schoss, тихое дыханье Сони. Потом графиня окликнула Наташу. Наташа не отвечала ей.
– Кажется, спит, мама, – тихо отвечала Соня. Графиня, помолчав немного, окликнула еще раз, но уже никто ей не откликнулся.
Скоро после этого Наташа услышала ровное дыхание матери. Наташа не шевелилась, несмотря на то, что ее маленькая босая нога, выбившись из под одеяла, зябла на голом полу.
Как бы празднуя победу над всеми, в щели закричал сверчок. Пропел петух далеко, откликнулись близкие. В кабаке затихли крики, только слышался тот же стой адъютанта. Наташа приподнялась.
– Соня? ты спишь? Мама? – прошептала она. Никто не ответил. Наташа медленно и осторожно встала, перекрестилась и ступила осторожно узкой и гибкой босой ступней на грязный холодный пол. Скрипнула половица. Она, быстро перебирая ногами, пробежала, как котенок, несколько шагов и взялась за холодную скобку двери.
Ей казалось, что то тяжелое, равномерно ударяя, стучит во все стены избы: это билось ее замиравшее от страха, от ужаса и любви разрывающееся сердце.
Она отворила дверь, перешагнула порог и ступила на сырую, холодную землю сеней. Обхвативший холод освежил ее. Она ощупала босой ногой спящего человека, перешагнула через него и отворила дверь в избу, где лежал князь Андрей. В избе этой было темно. В заднем углу у кровати, на которой лежало что то, на лавке стояла нагоревшая большим грибом сальная свечка.
Наташа с утра еще, когда ей сказали про рану и присутствие князя Андрея, решила, что она должна видеть его. Она не знала, для чего это должно было, но она знала, что свидание будет мучительно, и тем более она была убеждена, что оно было необходимо.
Весь день она жила только надеждой того, что ночью она уввдит его. Но теперь, когда наступила эта минута, на нее нашел ужас того, что она увидит. Как он был изуродован? Что оставалось от него? Такой ли он был, какой был этот неумолкавший стон адъютанта? Да, он был такой. Он был в ее воображении олицетворение этого ужасного стона. Когда она увидала неясную массу в углу и приняла его поднятые под одеялом колени за его плечи, она представила себе какое то ужасное тело и в ужасе остановилась. Но непреодолимая сила влекла ее вперед. Она осторожно ступила один шаг, другой и очутилась на середине небольшой загроможденной избы. В избе под образами лежал на лавках другой человек (это был Тимохин), и на полу лежали еще два какие то человека (это были доктор и камердинер).
Камердинер приподнялся и прошептал что то. Тимохин, страдая от боли в раненой ноге, не спал и во все глаза смотрел на странное явление девушки в бедой рубашке, кофте и вечном чепчике. Сонные и испуганные слова камердинера; «Чего вам, зачем?» – только заставили скорее Наташу подойти и тому, что лежало в углу. Как ни страшно, ни непохоже на человеческое было это тело, она должна была его видеть. Она миновала камердинера: нагоревший гриб свечки свалился, и она ясно увидала лежащего с выпростанными руками на одеяле князя Андрея, такого, каким она его всегда видела.
Он был таков же, как всегда; но воспаленный цвет его лица, блестящие глаза, устремленные восторженно на нее, а в особенности нежная детская шея, выступавшая из отложенного воротника рубашки, давали ему особый, невинный, ребяческий вид, которого, однако, она никогда не видала в князе Андрее. Она подошла к нему и быстрым, гибким, молодым движением стала на колени.
Он улыбнулся и протянул ей руку.

Для князя Андрея прошло семь дней с того времени, как он очнулся на перевязочном пункте Бородинского поля. Все это время он находился почти в постояниом беспамятстве. Горячечное состояние и воспаление кишок, которые были повреждены, по мнению доктора, ехавшего с раненым, должны были унести его. Но на седьмой день он с удовольствием съел ломоть хлеба с чаем, и доктор заметил, что общий жар уменьшился. Князь Андрей поутру пришел в сознание. Первую ночь после выезда из Москвы было довольно тепло, и князь Андрей был оставлен для ночлега в коляске; но в Мытищах раненый сам потребовал, чтобы его вынесли и чтобы ему дали чаю. Боль, причиненная ему переноской в избу, заставила князя Андрея громко стонать и потерять опять сознание. Когда его уложили на походной кровати, он долго лежал с закрытыми глазами без движения. Потом он открыл их и тихо прошептал: «Что же чаю?» Памятливость эта к мелким подробностям жизни поразила доктора. Он пощупал пульс и, к удивлению и неудовольствию своему, заметил, что пульс был лучше. К неудовольствию своему это заметил доктор потому, что он по опыту своему был убежден, что жить князь Андрей не может и что ежели он не умрет теперь, то он только с большими страданиями умрет несколько времени после. С князем Андреем везли присоединившегося к ним в Москве майора его полка Тимохина с красным носиком, раненного в ногу в том же Бородинском сражении. При них ехал доктор, камердинер князя, его кучер и два денщика.
Князю Андрею дали чаю. Он жадно пил, лихорадочными глазами глядя вперед себя на дверь, как бы стараясь что то понять и припомнить.
– Не хочу больше. Тимохин тут? – спросил он. Тимохин подполз к нему по лавке.
– Я здесь, ваше сиятельство.
– Как рана?
– Моя то с? Ничего. Вот вы то? – Князь Андрей опять задумался, как будто припоминая что то.
– Нельзя ли достать книгу? – сказал он.
– Какую книгу?
– Евангелие! У меня нет.
Доктор обещался достать и стал расспрашивать князя о том, что он чувствует. Князь Андрей неохотно, но разумно отвечал на все вопросы доктора и потом сказал, что ему надо бы подложить валик, а то неловко и очень больно. Доктор и камердинер подняли шинель, которою он был накрыт, и, морщась от тяжкого запаха гнилого мяса, распространявшегося от раны, стали рассматривать это страшное место. Доктор чем то очень остался недоволен, что то иначе переделал, перевернул раненого так, что тот опять застонал и от боли во время поворачивания опять потерял сознание и стал бредить. Он все говорил о том, чтобы ему достали поскорее эту книгу и подложили бы ее туда.

Цитохром р450 (CYP 450) – так называется большая семья универсальных ферментов организма человека, отвечающих за метаболизм большинства лекарств и других чужеродных органических соединений (ксенобиотиков) .

Метаболизм многих классов лекарственных средств (антигистаминных препаратов, ингибиторов ретровирусной протеазы, бензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов и др.) происходит с участием цитохромов.

Помимо этого, цитохромы обеспечивают различные физиологические процессы, включая биосинтез стероидов и холестерина, метаболизм жирных кислот и обеспечение кальциевого обмена (гидроксилирование витамина D3, составляющее первый этап в образовании кальцитриола).

История цитохрома р450

Цитохром Р450 был открыт в конце 50-х годов ХХ века М. Клингенбергом и Д. Гарфинкелем. Термин «цитохром» (cito –клетка; с hromos –цвет) появился в 1962 г. как временное название для обнаруженной в клетках окрашенной субстанции.

Как оказалось, различные виды цитохрома Р450 широко распространены в клетках микроорганизмов, растений и млекопитающих. Отсутствуют эти ферменты только у анаэробных бактерий.

Ученые предполагают, что все гены, кодирующие разные виды CYР450, произошли от одного гена-предшественника, который существовал еще два биллиона лет назад. Функция этого «оригинального» гена заключалась в утилизации энергии. На данный момент в природе обнаружено более 1000 различных видов цитохрома CYP 450.

Разнообразие цитохромов

На сегодняшний день у млекопитающих обнаружено около 55 различных видов цитохромов, у растений – более 100.

Благодаря успехам генной инженерии, удалось установить, что ферменты семейства цитохромов выполняют различные функции, что и обусловливает их деление на три основных класса:

  • участвующие в метаболизме лекарственных препаратов и ксенобиотиков;
  • участвующие в синтезе стероидов;
  • участвующие в других важных эндогенных процессах, протекающих в организме.

Классификация цитохромов

Все цитохромы и гены, кодирующие их синтез, называют в соответствии со следующими рекомендациями:

  • в названии цитохрома обязательно указывается корень CYP;
  • в названии гена, кодирующего синтез соответствующего цитохрома, также присутствует CYP , но прописанный наклонным шрифтом;
  • цитохромы разделены на семейства (обозначаются цифрами), подсемейства (обозначаются буквами) и изоформы (обозначаются цифрами, отражающими номер кодирующего гена).

Например, CYP 2 D 6 относится ко 2-му семейству, подсемейству D , кодируется геном 6. Название же самого гена выглядит как CYP 2 D 6.

Основные цитохромы

Несмотря на разнообразие цитохромов в организме человека, метаболизм лекарственных средств происходит с участием преимущественно ограниченного количества CYP 450. Наиболее распространенными представителями этой группы являются: CYP 1А2, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4.

Эти ферменты катализируют широкий спектр метаболических реакций:

  • один цитохром может метаболизировать несколько лекарственных препаратов, имеющих различную химическую структуру;
  • один и тот же лекарственный препарат может подвергаться воздействию различных CYP 450 в разных органах и системах человеческого организма.

Двойственность природы цитохромов P450

В большинстве случаев жирорастворимые лекарственные средства и другие химические субстанции трансформируются в водорастворимые метаболиты, которые легче выводятся из организма. Введение гидроксильных групп (благодаря цитохрому Р450) увеличивает полярность молекул и их растворимость, что также способствует их выведению из организма. Почти все ксенобиотики, попадающие в печень, окисляются какой-либо изоформой цитохрома р450.

Однако те же ферменты, катализирующие процессы «очищения», могут активировать инертные химические молекулы до высоко реактивного состояния. Такие молекулы-посредники могут взаимодействовать с белками и ДНК.

Таким образом, воздействие цитохромов р450 может произойти по одному из двух конкурентных путей: метаболической детоксикации либо активации.

Вариабельность действия цитохромов

Для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста пациента, его пола, состояния здоровья, характера питания, сопутствующей фармакотерапии и т.д.

Генетическая вариабельность лекарственного метаболизма была установлена случайно: стандартные дозы лекарств неожиданно вызывали нестандартные реакции у разных индивидуумов.

Активность ферментов бывает двух (иногда трех) основных видов: интенсивная и слабая (средняя), соответственно метаболизм лекарственных веществ может происходить быстро и медленно.

Цитохромы и метаболизм лекарственных средств

Цитохром CYP 1А2 участвует в метаболизме многих лекарств, включая эуфиллин и кофеин. Активность этого фермента повышается под воздействием химических веществ, попадающих в организм человека во время курения.

Цитохром CYP 2А6 играет важную роль в метаболизме кумарина (непрямой антикоагулянт) и никотина.

Цитохром CYP 2С9 вовлечен в метаболизм фенитоина, толбутамида, варфарина. Если в структуре гена, кодирующего синтез данного цитохрома, изменяется хотя бы одна аминокислота, то нарушается его ферментативная активность. Ферментная недостаточность этого цитохрома обусловливает врожденную предрасположенность к интоксикации фенитоином и к осложнениям в результате терапии варфарином.

Цитохром CYP 2С19 участвует в метаболизме омепразола, диазепама, имипрамина. Однако клиническое значение полиморфизма этого фермента остается спорным. Эффективные дозы многих препаратов, метаболизируемых CYP 2С9, столь далеки от токсических, что потенциальные отклонения в активности цитохрома CYP 2С9 не играют значительной роли.

Цитохром CYP 2 D 6 является примером генотипических различий среди разных этнических групп. В 70-х годах прошлого столетия изучали фармакокинетику антигипертензивного препарата дебризохина и антиаритмика спартеина. Получены следующие результаты: при общей тенденции к сверхбыстрому метаболизму дебризохина, среди лиц европеоидной расы медленный метаболизм наблюдался в 5–10% случаев, среди японцев этот показатель составил менее 1%.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6 (b -блокаторы, антиаритмики, психоаналептики, антидепрессанты и наркотические анальгетики), имеют узкий терапевтический индекс, т.е. между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. В такой ситуации индивидуальные отклонения в метаболизме лекарств могут сыграть драматическую роль: повышение концентрации последнего до токсического уровня, либо снижение до потери эффективности.

История применения пергексилина (Австралия) ярко продемонстрировала огромное значение полиморфизма CYP2D6. После первого опыта назначений препарат был изъят из арсенала средств для лечения стенокардии вследствие высокой гепато- и нефротоксичности. Но в настоящее время пергексилин опять применяется и признан высокоэффективным средством, поскольку является токсичным только для пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6. Безопасность назначения пергексилина обеспечивается предварительным определением индивидуального уровня этого цитохрома.

Цитохром CYP 3А4 предположительно метаболизирует около 60% всех лекарственных веществ. Это основной цитохром печени и кишечника (от общего количества цитохромов он составляет 60%). Активность его может повышаться под влиянием рифампицина, фенобарбитала, макролидов и стероидов.

Ингибирование метаболизма лекарственных средств

Ингибирование метаболизма лекарственных средств является наиболее частой причиной клинически значимого медикаментозного взаимодействия, что приводит к нежелательному повышению концентрации препарата в крови. Чаще всего это происходит, когда два различных лекарства конкурируют между собой за возможность быть связанными с одним ферментом. Лекарство, «проигравшее» в этой конкурентной «борьбе», теряет возможность адекватно метаболизироваться и избыточно накапливается в организме. Отрадно, что существует не так много препаратов, обладающих характеристиками выраженного ингибитора. Характерными ингибиторами являются циметидин, эритромицин, кетоконазол и хинидин. Среди более новых препаратов потенциальными ингибиторными свойствами обладают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы протеаз.

Скорость ингибирования зависит от фармакокинетических свойств «конфликтующих» препаратов. Если и ингибитор, и лекарство-субстрат имеют короткий период полураспада (например, циметидин и ингибитор его метаболизма – теофиллин), взаимодействие окажется максимальным на 2–4-й день. Столько же времени потребуется для прекращения эффекта взаимодействия.

В случае одновременного применения варфарина и амиодарона для прекращения ингибиторного эффекта потребуется 1 мес и более, что связано с длительным периодом полураспада последнего.

Несмотря на то, что ингибирование цитохромопосредованного метаболизма является большой проблемой, в клинической практике иногда создаются условия, позволяющие целенаправленно использовать этот феномен. Антивирусный препарат саквинавир имеет очень низкую биодоступность, что связано с его интенсивным метаболизмом цитохромом CYP 3A4. Биодоступность лекарства при приеме внутрь составляет всего 4%. Одновременное введение родственного препарата ритинавира, подавляющего активность цитохрома, приводит к 50-кратному повышению плазменной концентрации саквинавира, что позволяет достичь терапевтического эффекта.

Индукция метаболизма лекарственных средств

Индукция метаболизма возникает, когда какой-либо препарат стимулирует синтез ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства (или уменьшает естественное разрушение этих ферментов).

Наиболее хорошо известным идуктором цитохрома является рифампицин, который повышает уровни CYP 3A4 и CYP 2С в печени, в результате чего интенсифицируется метаболизм целого ряда лекарственных препаратов (таблица).

Вполне обоснованным является предположение, что индукторы цитохромов уменьшают эффективность лекарств-субстратов. Однако существует и другая сторона этого явления. Внезапная отмена лекарства-индуктора (или прекращение воздействия индуктора из окружающей среды) может неожиданно привести к сильному повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. Примером может служить ситуация, когда курильщики, привыкшие к постоянному употреблению кофе, решают внезапно бросить курить, в результате чего снижается активность CYP 1А2, а в плазме крови повышается концентрация кофеина. Это может усугублять выраженность синдрома отмены: головную боль и возбуждение.

Взаимодействие цитохромов с пищей

В результате исследования, проведенного в 1991 г., было установлено, что один стакан грейпфрутового сока вызывает трехратное повышение плазменного уровня фелодипина. При этом другие соки не вызывали подобного эффекта. Предполагается, что компоненты грейпфрута – флавониды или фуранокоумарин – подавляют метаболизм фелодепина в кишечнике, опосредованного цитохромом CYP 3А4.

Фармакогеномика и ее перспективные направления

Науку, изучающую генетически определенную реакцию организма на лекарственные препараты, с недавнего времени стали называть фармакогеномикой . Развитие этой науки позволит точно предсказывать индивидуальный ответ организма на определенное лечение, а также выявлять пациентов с высоким риском развития токсических реакций.

Таблица. Основные виды цитохромов р450 у человека

Цитохром

Субстраты, на которые осуществляется воздействие

Ингибитор

Индуктор

Амитриптилин, кофеин, кломипрамин, имипрамин, клозапин, мексилетин, эстрадиол, парацетамол, пропранолол, такрин, теофиллин, R -варфарин

Циметидин, флувоксамин, фторхинолоновые антибиотики (ципрофлоксацин, норфлоксацин), грейпфрутовый сок

Омепразол, фенобарбитал, фенитоин, полициклические ароматические гидрокарбонаты (например шашлык), курение сигарет

Диклофенак, индометацин, лосартан, напроксен, фенитоин, пироксикам, толбутамид, S -варфарин

Амиодарон, хлорамфеникол, циметидин,

флуконазол, флуоксетин, изониазид, омепразол, сертралин, сульфинпиразон

Рифампицин

Кломипрамин, клозапин, диазепам, имипрамин, лансопразол, омепразол, фенитоин, пропранолол

Флуоксетин, флувоксамин, изониазид, омепразол, сертралин

Рифампицин

Амитриптилин, хлорпромазин, кломипрамин, клозапин, кодеин, дезипрамин, декстрометорфан, доксепин, флуоксетин, галоперидол, имипрамин, лабеталол, метадон, метопролол, прокаинамид, прометазин, пропафенон, пропранолол, тиоридазин, тимолол

Амиодарон, циметидин, галоперидол, мибефрадил, хинидин, пропафенон, все ингибиторы обратного захвата серотонина

Кофеин, этанол, парацетамол, теофиллин

Циметидин, дисульфирам

Этанол, изониазид

Амиодарон, амитриптилин, аторвастатин, бупренорфин, карбамазепин, кларитромицин, кломипрамин, клоназепам, кокаин, кортизол, циклофосфамид, циклоспорин, дексаметазон, дигитоксин, дилтиазем, диазепам, доксорубицин, эритромицин, фелодипин, фентанил, имипрамин, кетоконазол, лоратадин, миконазол, мидазолам, нифедипин, эстрадиол, омепразол, пропафенон, хинидин, симвастатин, теофиллин, верапамил, винкристин, варфарин

Амиодарон, каннабиноиды, циметидин, кларитромицин, клотримазол, дилтиазем, эритромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол, метронидазол, миконазол

Карбамазепин, глюкокортикоиды, фенитоин, рифампицин, сульфадимидин

Драпкина О.М.

i>Академик Ивашкин В.Т.: – Оксана Михайловна, у Вас есть возможность выступить со своим сообщением «Цитохром Р450 и фармакокинетика лекарственных средств». Пожалуйста!

Профессор Драпкина О.М.: – Мне сегодня выпало говорить о цитохроме Р450 и о межлекарственных возможных взаимодействиях. И, в основном, я буду, сразу скажу, касаться вопроса взаимодействия ингибиторов протонной помпы и клопидогреля. Много публикаций на эту тему. В общем-то, все равно не до конца все ясно, но я попробую представить свою точку зрения на эту проблему.

Итак, если мы говорим о лекарственных взаимодействиях, то мы можем или должны сначала, по-видимому, дать определение, что лекарственные взаимодействия – это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных средств (ЛС) при одновременном или последовательном их применении.

И как вообще в жизни все взаимодействия можно разделить, так же и лекарственные взаимодействия, на:

  • сенситизирующее действие;
  • аддитивное действие;
  • те моменты, когда происходит суммация действия;
  • и потенцирование эффектов.

Это все относится к классу синергизма, когда происходит содружественная реакция лекарственных средств, или антагонизм.

Виды лекарственных взаимодействий также делятся согласно клинической фармакокинетике на:

– фармацевтические, что подразумевает различные взаимодействия вне организма;

– фармакокинетические – это изменение фармакокинетических характеристик лекарственных веществ;

– фармакодинамические, когда происходит изменение одного из применяемых препаратов.

Все препараты, которые применяет наш пациент, которые мы с вами применяем, проходят один и тот же путь. Это две фазы.

I фаза – это фаза окисления. И как раз здесь большую роль, или основную роль берет на себя система цитохрома Р450.

И II фаза, в которой тоже можно выделить несколько таких подфаз, заканчивающихся метилированием и конъюгацией с различными веществами, представленными на слайде.

Надо сказать, что система цитохрома Р450 – это система очень сложно устроенная, это система микросомального окисления. Если, или благодаря, этой системе мы продолжаем жить и живем долго, и стремимся к тому, чтобы наши пациенты жили долго, поскольку основной путь детоксикации и метаболизма лекарственных средств, и, кроме того, это основной путь и основная возможность сделать вещества растворимыми и вывести их из организма.

Основная локализация – печень, хотя эта система представлена в некоторых других органах. И, как я уже сказала, основная задача – это сделать сложноустроенные системы, сделать вещества менее токсичными и лучше растворимыми для того, чтобы они вывелись почками.

Я попытаюсь коротко проиллюстрировать, как же работает цитохром Р450. Это мощная система. Она настолько мощна, что она может разорвать атом кислорода, т.е. О 2 , разделить его на два электрона, и один электрон вставить в ксенобиотик, или в препарат, который плохо растворим. Так вот, у нас есть плохо растворимое вещество, или ксенобиотик, есть кислород О 2 , и есть универсальный восстановитель НАДФ + Н + . Вот этот Н + нужен тоже для того, чтобы был дан дополнительный протон. И в результате трансформации через систему цитохрома Р450 мы видим, что в результате этой реакции образуется вода, окисленный восстановитель НАДФ и уже ксенобиотик, в которой встроен протон и электрон кислорода. Этот ксенобиотик уже может выводиться, будучи растворимым веществом.

Основную работу в этом большом семействе, состоящем из различных изоформ цитохрома Р450, конечно, основная работа приходится на CYP3А4, это практически 34%. Но я сегодня в большей степени остановлюсь на той изоформе, которая отвечает за 8% метаболизма и ингибитора протонной помпы, в большинстве своем тоже метаболизируется тоже с помощью цитохрома и его изоформы CYP2С19. Он тоже метаболизируется с помощью цитохрома и его изоформы CYP2C19.

Его особенности таковы, что он составляет немного, всего лишь около 1% от пула цитохромов печени, при этом, как было показано в предыдущем слайде, он метаболизирует около 8% лекарственных препаратов. Для него характерен генетический полиморфизм и его метаболизм изучен, в основном, на омепразоле, поэтому два последующих слайда, они будут представлять кинетику и превращение омепразола. Изученные есть работы с другими субстратами, которые представлены на данном слайде. Но вот для нашей клиники, конечно, наибольший интерес представляет метаболизм варфарина, поскольку таких пациентов становится все больше с фибрилляцией предсердий, пропранолола и ингибиторов протонной помпы.

Итак, мы можем сказать, или смоделировать ситуацию, что есть три возможных схемы межлекарственных взаимодействий.

Первая – когда лекарство и второе лекарство, которое, является индуктором цитохрома (например, фенобарбитал) приводят к ускорению метаболизма и уменьшению времени жизни в плазме крови вот того лекарства, которое изображено первым на данном слайде.

Вторая ситуация – когда к лекарству или с лекарством вместе употребляет человек ингибитор цитохрома (например, фторхинолоны). Это приводит к замедлению метаболизма и увеличению времени «жизни» в плазме крови.

Есть и такая ситуация, когда два лекарства метаболизируются в одной и той же изоформе системы CYP цитохрома Р450, лекарство 1 и лекарство 2, и в таком случае происходит замедление метаболизма обоих лекарств. Вот именно такую схему сегодня в большей степени я и рассмотрю.

Я уже сказала, что цитохром Р450 CYP2C19, его маркерный агент – омепразол, и поэтому очень хорошо изучено влияние омепразола на систему цитохрома Р450. Известно, что он ингибирует, что он индуцирует и метаболизируется.

Есть разные омепразолы. Мы знаем правовращающие и левовращающие. Но на самом деле, несмотря на множество публикаций о том, что левовращающие изомеры обладают несколько другими свойствами и несколько другим метаболизмом. Цитохром Р450, а именно изоформа CYP2C19 повинна и в том, и в другом случае метаболизма омепразола – и правовращающего, и левовращающего изомера, который мы знаем под названием эзомепразол.

Как я уже сказала, вклад генетических полиморфизмов важен. Это приблизительно 3% населения. Это приводит к тому, что концентрация омепразола увеличивается в плазме крови, и, соответственно, чем больше концентрация омепразола, тем больше риск лекарственных взаимодействий, например, с клопидогрелем, который также метаболизируется системой цитохрома Р450 именно изоформой CYP2C19.

Последние исследования доказали, что жизнь человека с острым коронарным синдромом тоже может зависеть от активности этого цитохрома, поэтому более тяжелый прогноз и более высокий риск тромбоза стента повторных инфарктов миокарда имеют люди со сниженным метаболизмом цитохрома Р450. В европеоидной расе это приблизительно 2%, и чуть больше таких медленных метаболизаторов у монголоидов.

Если теперь коснуться фармакокинетики клопидогрела, то тоже мы знаем, что это неактивное вещество, и для того, чтобы превратиться в активное тиольное производное клопидогрела, необходимо клопидогрелу к вот этому неактивному веществу пройти путь через печень, через систему CYP2C19, превращаясь на промежуточном этапе в 2-оксо-клопидогрел. И уже потом вот это тиольное производное может необратимо связываться с рецепторами на тромбоцитах, АТФ индуцированными.

Таким образом, получается, что фармакодинамическое взаимодействие клопидогреля, которое было проиллюстрировано несколько слайдов раньше, зависит не только от того, что нагружается одна и та же изоформа цитохрома, но и от дозы. Чем больше, например, доза омепразола или другого ингибитора протонной помпы, тем меньше доза активного метаболита клопидогреля, соответственно, тем больше риск развития тромбозов у данных пациентов.

Возникает вопрос: что делать? Можно не применять клопидогрел, например, у пациентов. Или стоит заменить клопидогрел аспирином. Можно не применять омепразол или заменить омепразол другими ингибиторами протонной помпы (ИПП). Мне кажется, на первые два вопроса, особенно, на первый вопрос, мы ответим отрицательно. Заменить или не применять клопидогрел невозможно, потому что статистика говорит о том, что стентов устанавливается все больше, ишемических болезней сердца с различными осложнениями тоже много. Поэтому все данные, вот одно из исследований – исследование CURE, показало, что все-таки применение двухкомпонентной тромбоцитарной терапии (клопидогрел + аспирин) снижает риск развития острого инфаркта миокарда на 31%. Такие же, или похожие данные были в исследовании АКАПРИ, когда было показано в самом начале, что клопидогрел настолько же эффективен, как и аспирин.

Второй вопрос: возможно ли клинически значимое взаимодействие между ИПП и аспирином? Оказывается, в 2011 году вышла работа, которая показала, что и между аспирином, и между ингибиторами протонной помпы тоже возможны клинические взаимодействия. И данное исследование продемонстрировало, что около 50 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, если они принимали ИПП, риск острого инфаркта миокарда возрастал на 46%.

И, наконец, клопидогрел. Считается, особенно после исследования АКАПРИ, что клопидогрель столько же эффективен и как будто более безопасен. Но, тем не менее, даже эта чуть большая безопасность все равно ассоциируется в то, что есть риск развития гастродуоденальных язв. Риск особенно возрастает при комбинированном приеме клопидогреля и аспирина, в 7 раз он выше. И, соответственно, ИПП безусловно здесь могут помочь.

Целесообразность профилактического назначения ингибиторов протонной помпы доказана во многих исследованиях. Вот тоже статистика. ИПП на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов снижает на 37% желудочно-кишечные кровотечения. И мы видим, что и низкие дозы аспирина у пациентов, которые мы, грубо говоря, прикрывали ингибиторами протонной помпы, также снижают риск кровотечений в среднем где-то на треть.

Таким образом, рекомендации, которые нам сейчас даются, говорят о том, что ИПП (не омепразол) показаны больным с установленными стентами в коронарные артерии, получающими клопидогрель, которые старше 65 лет, у которых в анамнезе была язвенная болезнь и которые имеют другие факторы повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Это, собственно говоря, та шкала CRUSADE, о которой сегодня говорил профессор Затейщиков. Было проведено много мета-анализов. И на самом деле сейчас в рекомендациях тоже это отдано на желание врача, какой ИПП выбрать, но, тем не менее, все-таки те приведенные на данном слайде мета-анализы говорят о том, что все-таки ИПП снижают активность клопидогреля и в меньшей степени влияют на кинетику цитохрома Р450 CYP2C19, именно рабепразол и пантопразол.

Эффект взаимодействия отмечен во многих работах. Я собрала несколько из них. Первое – исследование на 26 пациентах сначала это было, клопидогрел в нагрузочной дозе вместе с лансопразолом, приводило к тому, что концентрация клопидогреля снижалась на 13%.

Другое перспективное исследование – больные (их уже 300) с острым коронарным синдромом, после ангиопластики, клопидогрел с пантопразолом – статистически недостоверное уменьшение эффекта клопидогрела на тромбоциты.

И, наконец, ретроспективное исследование, пациентов – более 16 000, которые перенесли ангиопластику, клопидогрел с ИПП – тоже показало повышение риска достижения комбинированной конечной точки.

Следующее исследование – достаточно знаменитое исследование Ho и соавторов , тоже ретроспективное когортное исследование, пациенты с острым коронарным синдромом. За ними следили 3 года. В течение 3-х лет они получали клопидогрел. Было отмечено повышение смертности и повторные ОКС, т.е. инфаркты миокарда, в группе пациентов, которые получали ИПП вместе с клопидогрелем, на 25%.

В Канаде эти данные тоже получили подтверждение. Более 13 000 пациентов с ОКС. Повышение смертности было отмечено на фоне применения клопидогреля совместно с ИПП (это был омепразол) на 40%. Исключение составили больные, которые получали рабепразол и пантопразол, которые в меньшей степени влияли на CYP2C19, а также на фоне Н 2 -блокаторов тоже не было отмечено повышение смертности.

Кроме того, были работы, которые показывали изменения функции тромбоцитов, подавление функции тромбоцитов, на фоне применения клопидогреля вместе с аспирином и затем к этой комбинации добавлялся омепразол. Так вот у этих пациентов, которые получали омепразол, к 7-му дню отмечалось значительное повышение реактивности тромбоцитов. Таким образом, рабепразол и пантопразол – это те препараты, на мой взгляд, которые должны применяться пациентами с двойной антитромбоцитарной терапией.

И тоже несколько подтверждений. Исследование Sharara, которое решило поставить целью посмотреть: клопидогрель с рабепразолом или же клопидогрель с эзопразолом влияет ли на антиагрегантные свойства. Оказалось, что процент пациентов, у которых изменялась вазореактивность, был больше именно в группе клопидогреля с омепразолом.

И следующее исследование, последнее, на котором я остановлюсь. Исследователи поставили цель посмотреть влияние рабепразола на антиагрегантные свойства клопидогреля. Мы знаем рабепразол, как препарат париет, оценивающийся в нашей клинической практике. Оценивался индекс реактивности тромбоцитов. И оказалось, когда посмотрели, сравнили группу с плацебо, группу с омепразолом и группу с рабепразолом, что изменений нет, т.е. изменения статистически недостоверны. Однако когда посмотрели и оценили пациентов, которые ответили хорошо на терапию клопидогрелем, оказалось, что в группе рабепразола вот это вот изменение индекса реактивности тромбоцитов было практически таким же, как в плацебо. А вот в омепразоле это было – 43,2%. Маленькая цифра (–47,3% и –43,2%), однако она имела статистически достоверную характеристику, что говорило о том, что в группе омепразола действительно индекс реактивности тромбоцитов изменен.

Таким образом, если к нам поступает пациент с двойной тромбоцитарной терапией, то в первую очередь следует оценить риск действия нестероидных противовоспалительных средств и антитромбоцитарных препаратов. Мы их делим на пациентов высокого риска, умеренного риска и низкого риска, когда нет факторов риска. Итак, высокий риск. Осложненная язва в анамнезе, множественные факторы риска. Умеренный риск – это возраст старше 65 лет, высокая доза НПВС.

И соответственно, резюмируя все эти рекомендации, я предлагаю такую схему. ИПП при приеме антитромбоцитарных средств, еще раз хочу сказать – рабепразол, париет, назначать стоит всем больным с анамнезом язвенных осложнений, без кровотечения, лицам с анамнезом желудочно-кишечного кровотечения, всем тем, кто в данный момент получает двойную антитромбоцитарную терапию, сопутствующую антикоагулянтную терапию и имеет один из факторов риска, например, возраст, лечение ГКС или имеющие проявления гастроэзофагиальной рефлюксной болезни.

Что такое – пациент XXI столетия? В основном мы имеем дело с пациентами старше 65 лет. И вот что представляет из себя этот пациент? У этого пациента заблокировано практически все, что только можно заблокировать. С помощью блокаторов кальциевых каналов, и бета-блокаторов, и средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, мы заблокировали соответствующие рецепторы. Аспирин и клопидогрел – это циклооксигеназа и тромбоциты, тоже заблокированы. Не дай Бог, если эти пациенты еще тучные, и не дай Бог, если он применяет препараты, которые снижают уровень орлистата (ингибитор панкреатической липазы). ГМК-КоА-редуктаза с помощью розувастатина тоже заблокирована, метформином заблокирована. Поэтому более 50 пациентов, которые приходят к нам старше 6о лет, принимают более 5 препаратов. Соответственно, лекарственные взаимодействия здесь неизбежны. И конечно, в этом случае лучше выбрать то лекарственное средство, которое не будет или будет в меньшей степени вмешиваться в работу цитохрома Р450. И поэтому в этом течении между Сциллой и Харибдой у пациента с двойной антитромбоцитарной терапией или даже с одинарной тромбоцитарной терапией с одной стороны – язва и кровотечения, с другой стороны – уменьшение коронарных событий, наверно, помощь может составить рабепразол (париет). Спасибо за внимание!

(0)

Цитохромы Р450. Структура и функция

Среди ферментов 1-й фазы ведущее место занимает система цитохрома Р450 (P450 или CYP) с точки зрения каталитической активности в отношении огромного числа ксенобиотиков. Наибольшая концентрация цитохрома Р450 обнаруживается в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (микросомах). Печеночные микросомальные цитохромы Р450 играют важнейшую роль в определении интенсивности и времени действия чужеродных соединений и ключевую - в детоксикации ксенобиотиков, а также в активации их до токсичных и/или канцерогенных метаболитов. Цитохрома Р450-зависимые монооксигеназы – мультиферментная электрон-транспортная система. Все цитохромы Р450 - гемсодержащие белки. Обычно гемовое железо находится в окисленном состоянии (Fe3+). Восстанавливаясь до состояния Fe2+, цитохром Р450 способен связывать лиганды, такие как кислород или монооксид углерода. Комплекс восстановленного цитохрома Р450 с СО имеет максимум поглощения 450 nм, что и явилось основанием для

названия этих ферментов. Основная реакция, которую катализируют цитохромы Р450 – монооксигеназная, в которой один атом кислорода взаимодействует с субстратом (RH), а другой восстанавливается до Н2О. В качестве восстановителя в реакции участвует НАДФН:

RH (субстрат)+О2 + НАДФH + H+ --> ROH (продукт) + Н2О + НАДФ+

Механизм, благодаря которому цитохром получает электрон от НАДФH, зависит от внутриклеточной локализации цитохрома Р450. В ЭПР, где расположено большинство гемопротеидов, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков, электрон передается через флавопротеин, называемый НАДФH-Р450 редуктаза. Одна молекула редуктазы может доставлять электроны на несколько различных молекул Р450. В митохондриях, где расположены итохромы Р450, участвующие в биосинтезе стероидных гормонов и метаболизме витамина D, электрон переносится с помощью 2-х белков: ферродоксина или ферродоксин-редуктазы.

На рис. 1 показан каталитический цикл цитохрома Р450. 1-я часть цикла заключается в активации кислорода, 2-я – в окислении субстрата. Схема действия микросомальной монооксигеназной системы впервые была описана Эстабруком с соавт., в настоящее время она подтверждена многими исследователями. Эта схема такова: первая стадия состоит во взаимодействии субстрата с окисленной формой Р450. При связывании Р450 с субстратами

происходит переход гемового железа из низкоспинового в высокоспиновое состояние. Вторая стадия состоит в восстановлении образовавшегося фермент-субстратного комплекса первым электроном, который поступает с НАДФН-специфичной цепи переноса от НАДФН через

флавопротеид I (НАДФН-цитохром Р450 редуктазу). Третья стадия состоит в образовании тройного комплекса: восстановленный цитохрома Р450-субстрат-кислород. Четвертая стадия

представляет собой восстановление тройного комплекса вторым электроном, который, как

полагают, поступает из НАДН-специфичной цепи переноса электронов, состоящей из НАДН-

цитохром b5 редуктазы или флавопротеида II и цитохрома b5 . Пятая стадия состоит из нескольких процессов, включающих внутримолекулярные превращения восстановленного тройного комплекса и его распад с образованием гидроксилированного продукта и воды. На этой стадии цитохром Р450 переходит в исходную окисленную форму.

Цитохромы Р450 катализируют следующие типы реакций: гидроксилирование алифатического или ароматического атома углерода; эпоксидирование двойной связи;

окисление атома (S, N, I) или N-гидроксилирование; перенос окисленной группы;

разрушение эфирной связи; дегидрогенирование. Некоторые реакции, катализируемые

цитохромом Р450, представлены на рис. 2 и 3. Несколько классов реагентов хорошо

гидроксилируется последний углерод в цепи, так называемое омега- гидроксилирование. Так

же бывает внутреннее гидроксилирование в нескольких позициях (позиции -1,- 2).

Это приводит к множеству различных вариантов продуктов даже с таким простым алканом, как гексан. Заметим, что циклические углеводороды тоже подвергаются гидроксилированию. В реакции гидроксилирования сначала образуется полуацеталь, который потом превращается в спирт и альдегид. При окислении алкенов цитохромом Р450 образуются двуатомные окиси. Они отличаются по своей стабильности и могут являться высоко реакционноспособными. Например, винилхлорид метаболически переходит в окись, которая затем превращается в хлорацетальдегид – мутаген, действующий непосредственно на ДНК. Эти исследования привели к запрету на использование винилхлорида в распылителях. Винильная группа стерина (винилбензол) известна своими канцерогенными свойствами, но организм человека способен нейтрализовать его, переводя окись с помощью фермента эпоксигидролазы в диол. Но эпоксигидролаза помогает не всегда. Например, цитохром Р450 синтезирует эпоксид Афлотоксина В1 in vivо. Это соединение – высоко реакционноспособный электрофил, не стабилен и быстро формирует аддукт с ДНК. К тому же диол, образующийся из эпоксида, так же нестабилен и высоко реакционноспособен. Окисление ароматических соединений цитохромом Р450 так же дает эпоксиды, но они быстро переходят в фенол. В результате гидроксилирования бензола, полученный фенол может опять гидроксилироваться, переходя в катехол или гидрохинон. Заметим, что катехол и гидрохинон могут реагировать с кислородом, подавляя аналогичные реакции с хинонами и супероксидами, которые являются токсинами. Такое известное соединение как 2,3,7,8-тетрахлордибензолдиоксин (ТХДД) не подвержен гидроксилированию и устойчив (период полураспада в организме человека – год и более).