Citohromi. Mikrosomu oksidēšanās palielina molekulu reaktivitāti Zāļu metabolisma indukcija

Citohroms P450(CYP450) ir liela enzīmu grupa, kas atbild par svešu organisko savienojumu un zāļu metabolismu. Citohroma P450 saimes enzīmi veic zāļu un vairāku citu endogēno bioorganisko vielu oksidatīvo biotransformāciju un tādējādi veic detoksikācijas funkciju. Citohromi ir iesaistīti daudzu zāļu grupu metabolismā, piemēram, protonu sūkņa inhibitori, antihistamīni, retrovīrusu proteāzes inhibitori, benzodiazepīni, kalcija kanālu blokatori un citi.

Citohroms P450 ir proteīnu komplekss ar kovalenti saistītu hēmu (metalloproteīnu), kas nodrošina skābekļa pievienošanu. Savukārt hēms ir protoporfirīna IX un divvērtīga dzelzs atoma komplekss. Skaitlis 450 norāda, ka ar CO saistītajam samazinātajam hēmam ir maksimālā gaismas absorbcija pie viļņa garuma 450 nm.

Citohromi P-450 ir iesaistīti ne tikai zāļu metabolismā, bet arī hemoglobīna pārvēršanā bilirubīnā, steroīdu sintēzē utt. Visas citohroma P-450 izoformas ir sagrupētas saimēs CYP1, CYP2, CYP3. Ģimeņu ietvaros izšķir apakšdzimtas A, B, C, D, E. Apakšģimenēs izoformas apzīmē ar kārtas numuru. Piemēram, CYP2C19 ir nosaukums 19. kārtas citohromam no “C” apakšģimenes, ģimenes “2”. Kopumā ir aptuveni 250 dažādi citohroma P-450 veidi, no kuriem aptuveni 50 ir atrodami cilvēka organismā, un tikai seši no tiem (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) attiecas uz zāļu metabolismu.

Citohromu P-450 aktivitāti ietekmē daudzi faktori – smēķēšana, alkohols, vecums, ģenētika, uzturs, slimības. Šie faktori ir atbildīgi par P-450 enzīmu darba individuālo īpašību veidošanos un nosaka zāļu mijiedarbības ietekmi uz konkrētu pacientu.

Citohromu P450 nozīme gastroenteroloģijā

Gastroenterologu pēdējā laikā pieaugošā interese par citohroma P450 izoformām CYP2C19 un CYP3A4 ir saistīta ar to lomu benzimidazola atvasinājumu metabolismā, kas ietver visas ATC grupas A02BC zāles “Protonu sūkņa inhibitori” (omeprazols, pantorazols, lansoprazols un esoprazols, rabeprazols). ) . Klīniski nozīmīgi ir tas, ka CYP2C19 gēns ir polimorfs, un dažādu PSI terapeitiskās iedarbības apjoms lielā mērā ir atkarīgs no šī gēna stāvokļa pacientam.

No PSI vislielākā CYP2C19 inhibējošā iedarbība ir lansoprazolam, kam mazākā mērā seko omeprazols un esomeprazols. Rabeprazola iedarbība ir vēl mazāka, bet tā tioesteris, kas veidojas neenzīmu metabolisma laikā, būtiski inhibē CYP2C19 aktivitāti. Pantoprazolam ir vismazākā ietekme uz CYP2C19. Pantoprazolam ir vislielākā CYP3A4 inhibējošā iedarbība in vitro, kam seko (efektam mazinoties) omeprazolam, esomeprazolam, rabeprazolam un lansoprazolam. Pacientiem, kuri saņem vairākas zāles, starp PSI (Bordin D.S.) priekšroka ir dota pantoprazolam.

Piecu protonu sūkņa inhibitoru metabolisms.
Tumšākas bultiņas norāda uz nozīmīgākiem vielmaiņas ceļiem.
Attēls ņemts no raksta Marelli S., Pace F.

Aktīvi piedaloties CYP3A4, notiek domperidona, cisaprīda un daudzu citu zāļu metabolisms.

Vairākas gastroenteroloģiskas zāles inhibē citohromu CYP3A4, tādējādi ietekmējot kopā lietoto zāļu farmakokinētiku.

Zāļu mijiedarbības problēma

Mūsdienu klīniskajā praksē plaši izplatīta ir kombinēta zāļu lietošana, kas saistīta ar vairāku slimību klātbūtni pacientam vai nepietiekamu monoterapijas efektivitāti. Izmantojot kombinēto terapiju, ir iespējama zāļu mijiedarbība. Aptuveni 56% pacientu, kas jaunāki par 65 gadiem, un 73% pacientu, kas vecāki par 65 gadiem, lieto vairāk nekā vienu medikamentu. Divu medikamentu lietošana izraisa to mijiedarbību 6% pacientu. Izrakstot 5 (vai 10) zāles, mijiedarbības līmenis palielinās līdz pat 50 (vai 100)%.

Potenciāli bīstamas zāļu kombinācijas ir nopietna klīniska problēma. Ir pierādījumi, ka no 17 līdz 23% ārstu izrakstīto zāļu kombināciju ir potenciāli bīstamas. Amerikas Savienotajās Valstīs vien katru gadu 48 tūkstoši pacientu mirst neparedzētas zāļu mijiedarbības dēļ. FDA ir atcēlusi vairāku zāļu reģistrāciju (tostarp prokinētiskās zāles cisaprīdu), ņemot vērā to potenciāli bīstamo mijiedarbību ar citām zālēm, tostarp letālu iznākumu.

Galvenie zāļu mijiedarbības mehānismi ir saistīti ar izmaiņām to farmakokinētikā vai farmakodinamikā. Nozīmīgākās, saskaņā ar mūsdienu koncepcijām, ir farmakokinētikas izmaiņas zāļu metabolisma laikā, piedaloties citohromiem P-450.

Bīstamas mijiedarbības piemērs ir nesen atklātā mijiedarbība starp PSI un klopidogrelu, ko plaši izmanto koronāro sirds slimību pacientu ārstēšanā. Lai samazinātu kuņģa-zarnu trakta komplikāciju risku, pacientiem, kuri saņem acetilsalicilskābi kombinācijā ar klopidogrelu, tiek nozīmēts PSI. Tā kā klopidogrela bioaktivācija notiek, piedaloties CYP2C19, šī citohroma metabolizēto PSI lietošana var samazināt klopidogrela aktivāciju un prettrombocītu iedarbību. 2009. gada maijā Kardiovaskulārās angiogrāfijas un intervences biedrības (SCAI) konferencē tika prezentēti dati, kas liecina, ka vienlaicīga klopidogrela un PSI lietošana ievērojami palielina miokarda infarkta, insulta, nestabilas stenokardijas risku, nepieciešamību pēc atkārtotām koronārās iejaukšanās un koronāro nāvi. (Bordina D .AR.).

Citohroms CYP2C19

Citohroma P450 izoforma CYP2C19 (S-mefenitoīna hidroksilāze) katalizē piridīna gredzena 5-hidroksilēšanas un benzimidazola gredzena 5"-demetilēšanas reakcijas. Cilvēka organismā CYP2C19 atrodas hepatocītos.

Visu veidu CYP2C19 gēnu mutācijas var iedalīt trīs grupās:

1. Bez mutācijām (homozigoti) tie ir arī ātri PSI metabolizētāji.
2. Ir mutācija vienā alēlē (heterozigoti), kas ir starpposma metabolisma veids.
3. Tā kā abās alēlēs ir mutācijas, tās ir arī lēnas PSI metabolizētājas.

CYP2C19 genotipu izplatība, metabolisma veids un PSI ietekme ar skābi saistītu slimību ārstēšanā ir norādīta tabulā:

CYP2C19 genotips	Izplatība (Tkach S.M. et al., 2006)			Metabolisma veids	PPI pussabrukšanas periods, T½, stunda (Lapiņa T.L.)	PSI skābes inhibējošā iedarbība
		Kaukāzietis	Mongoloīdu rase
Nav mutāciju (homozigoti)	90% kaukāziešu iedzīvotāju	50,6 %	34,0 %	Ātri	1	Īss
Mutācija 1. alejā (heterozigoti)	10% kaukāziešu iedzīvotāju	40,5 %	47,6 %	Vidēja līmeņa	-	Vidēji
Mutācija abās alejās	20-30% Āzijas iedzīvotāju	3,3 %	18,4 %	Lēns	2–10	Augsts

Lēni metabolizētāji atšķiras no ātriem un vidējiem metabolizētājiem ar divreiz augstāku PSI koncentrāciju asins plazmā un pusperiodu. 2C19 izoformu kodējošā gēna polimorfisms nosaka dažādus PPI metabolisma ātrumus pacientiem. Saistībā ar iepriekš minēto PSI izvēli ieteicams veikt uzraudzībā ikdienas pH-metrija(Khavkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

• CYP2C19 aktīvi metabolizē šādas zāles: tricikliskie antidepresanti (amitriptils, klomipramīns, imipramīns), antidepresants - selektīvs serotonīna citopramu uztveršanas inhibitors, antidepresants - Mao Moklobemide inhibitors, pretkrampju un anti-Epeliptīns. , Nordazepāms), protonu sūkņa inhibitori (omeprazols, pantorizols, lanceprazols, rabeprazols un esomeprazols), pretmalārijas pretmalārijas līdzeklis, NSPL diklofenaks un indometacīns, kā arī: varfarīns, gliklazīds, klopidogrels, propranolols, karizīnfinavirs, ciklophogēns, nelosterons. ol ., Vorikonazols un citi
• spēcīgi CYP2C19 inhibitori: moklobemīds, fluvoksamīns, hloramfenikols (hloramfenikols)
• nespecifiski CYP2C19 inhibitori: PSI omeprazols un lansoprazols, H2 blokators cimetidīns, NPL indometacīns, kā arī fluoksetīns, felbamāts, ketokonazols, modafinils, okskarbazepīns, probenecīds, tiklopidīns, topiramāts
• CYP2C19 induktori: rifampicīns, artemizinīns, karbamazepīns, noretisterons, prednizons, asinszāle.

Dažādu CYP2C19 genotipu ietekme uz Helicobacter pylori izskaušanas efektivitāti

Pacientiem ar “ātro” metabolizētāju genotipu ir ātrs protonu sūkņa inhibitoru metabolisms, tāpēc pēdējo antisekrēcijas efekts viņiem ir mazāk izteikts nekā indivīdiem ar “vidējo” un “lēno” metabolizētāju fenotipu. Antisekretīvās iedarbības atšķirības var noteikt zemākus izskaušanas rādītājus Helicobacter pylori"ātros" metabolizētos. Tādējādi izskaušanas terapijas efektivitāte ir augstāka pacientiem ar “lēnu” (88,9 %) un “vidējo” (82,7 %) metabolizētāju genotipiem, salīdzinot ar “ātrām” metabolizētājiem (skatīt attēlu).

Dažādu CYP2C19 genotipu ietekme uz Helicobacter pylori izskaušanas efektivitāti.
BM – “ātrie” metabolizētāji, PM – “vidēji” metabolizētāji, MM – “lēnie” metabolizētāji (Maev I.V. et al.)

Tā kā molekulārie ģenētiskie pētījumi praktizējošam ārstam nav pieejami, par "ātriem" metabolizētājiem var rasties aizdomas, pamatojoties uz vēdera sāpju sindroma noturību 3-4. dienā no PSI lietošanas sākuma, kā arī ņemot vērā lēna endoskopiskā dinamika eroziju epitelizācijas laikā un pacienta čūlaino defektu rētas. Savukārt PSI terapijas antisekretārās iedarbības nepietiekamību var pārbaudīt ar ikdienas intragastrālās pH-metrijas metodi (Maev I.V. et al.).

Citohroms CYP3A4

CYP3A4 enzīms katalizē sulfoksidācijas reakciju, kā rezultātā veidojas sulfongrupa. CYP3A4 ir viens no svarīgākajiem citohromiem farmācijā, jo tas vismaz daļēji biotransformē apmēram 60% oksidēto zāļu. Lai gan CYP3A4 aktivitāte ir ļoti atšķirīga, tā nav pakļauta ģenētiskam polimorfismam. CYP3A4 atrašanās uz tievo zarnu enterocītu un hepatocītu apikālajām membrānām atvieglo zāļu metabolismu pirms zāļu nonākšanas sistēmiskajā cirkulācijā, ko sauc par “pirmās caurlaides efektu”.

Ģenētisks CYP3A4 defekts var būt cēlonis sekundāra gara QT intervāla sindroma attīstībai cisaprīda lietošanas laikā un līdz ar to sirds aritmijas attīstībai (Khavkin A.I. et al.).

• CYP3A4 ir galvenais enzīms šādu zāļu metabolismā: imūnsupresanti (ciklosporīns, sirolīms, takrolīms), ķīmijterapijā lietojamie medikamenti (anastrozols, ciklofosfamīds, docetaksels, erlotinibs, tirfostīns, etopozīds, ifosfamīds, paklitaksels, vintenīpozs, tamoksifēns, , gefitinibs), pretsēnīšu līdzekļi (klotrimazols, ketokonazols, itrakonazols),

P450 ir membrānas proteīni.

Citohroma P450 sistēma ir iesaistīta daudzu gan endogēnu, gan eksogēnu savienojumu oksidēšanā. Šīs grupas enzīmiem ir liela nozīme steroīdu, žultsskābju, nepiesātināto taukskābju, fenola metabolītu metabolismā, kā arī ksenobiotiku (zāles, indes, zāles) neitralizēšanā.

Reakcijas, kas saistītas ar citohroma P450 sistēmu

No citohroma P450 atkarīgās monooksigenāzes katalizē dažādu vielu sadalīšanos caur hidroksilēšana ar elektronu donora NADP H un molekulārā skābekļa piedalīšanos. Šajā reakcijā substrātam pievieno vienu skābekļa atomu, bet otru reducē par ūdeni.

Citohroma P450 saimes enzīmi, atšķirībā no citiem hemoproteīniem, kuriem parasti ir viena veida aktivitāte un stingri noteikta funkcija, ir diezgan dažādi pēc funkcijām, enzīmu aktivitātes veidiem un bieži vien tiem ir zema substrāta specifika. P450 var uzrādīt gan monooksigenāzes, gan oksigenāzes aktivitāti, un tāpēc tos dažreiz sauc par jauktas funkcijas oksidāzēm.

Oksigenāzes reakcijas, ko katalizē citohroms P450, ir ļoti dažādas. Viena no visizplatītākajām ksenobiotiku oksidācijas reakcijām ir oksidatīvā dealkilēšana, ko pavada pie N, O vai S atomiem pievienotās alkilgrupas oksidēšanās.Šis process notiek hepatocītu endoplazmatiskajā retikulumā (ER). To substrāta specifika ir zema. Tie visefektīvāk katalizē nepolāru savienojumu oksidēšanu ar alifātiskiem vai aromātiskiem gredzeniem. Aknas P450, cita starpā, ir iesaistītas spirtu oksidēšanā līdz attiecīgajiem aldehīdiem. Hidrofobu savienojumu hidroksilēšana uzlabo to šķīdību ūdenī un veicina izdalīšanos caur nierēm. Dažādiem cilvēkiem citohromu P450 komplekts ER atšķiras ģenētisko īpašību dēļ. Šajā sakarā P450 enzīmu sistēmas izpētei ir liela nozīme farmakoloģijā. Visi pārējie P450 saimes fermenti ir lokalizēti * , un to katalītiskie centri ir vērsti pret matricu.

Vēl viens izplatīts reakcijas veids ir ciklisko savienojumu (aromātisko, piesātināto un heterociklisko ogļūdeņražu) hidroksilēšana. P450 saimes enzīmi var arī katalizēt alifātisko savienojumu hidroksilēšanas reakcijas, N-oksidāciju, oksidatīvo dezamināciju un nitro savienojumu reducēšanas reakcijas.

Cilvēka citohroma P450 gēni

Ģimene	Funkcijas	Savienojums	Nosaukumi
CYP1	zāļu un steroīdu (īpaši estrogēnu) metabolisms	3 apakšdzimtas, 3 gēni, 1 pseidogēns	CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
CYP2	zāļu un steroīdu metabolisms	13 apakšdzimtas, 16 gēni, 16 pseidogēni	CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1
CYP3	zāļu un steroīdu metabolisms (ieskaitot testosteronu)	1 apakšdzimta, 4 gēni, 2 pseidogēni	CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
CYP4	arahidonskābes metabolisms	6 apakšdzimtas, 12 gēni, 10 pseidogēni	CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
CYP5	Tromboksāna A sintēze 2	1 apakšdzimta, 1 gēns	CYP5A1 (tromboksāna A2 sintāze)
CYP7	žultsskābju biosintēze, līdzdalība steroīdu metabolismā	2 apakšdzimtas, 2 gēni	CYP7A1, CYP7B1
CYP8	dažādi	2 apakšdzimtas, 2 gēni	CYP8A1 (prostaciklīna sintēze), CYP8B1 (žultsskābes biosintēze)
CYP11	steroīdu biosintēze	2 apakšdzimtas, 3 gēni	CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17	steroīdu biosintēze, 17-alfa hidroksilāze	1 apakšdzimta, 1 gēns	CYP17A1
CYP19	steroīdu biosintēze (aromatāze, kas sintezē estrogēnu)	1 apakšdzimta, 1 gēns	CYP19A1
CYP20	nav ieinstalets	1 apakšdzimta, 1 gēns	CYP20A1
CYP21	steroīdu biosintēze	2 apakšdzimtas, 1 gēns, 1 pseidogēns	CYP21A2
CYP24	D vitamīna biodegradācija	1 apakšdzimta, 1 gēns	CYP24A1
CYP26	retinolskābes hidroksilēšana	3 apakšdzimtas, 3 gēni	CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27	dažādi	3 apakšdzimtas, 3 gēni	CYP27A1 (žultsskābju biosintēze), CYP27B1 (D 3 vitamīns 1-alfa-hidroksilāze, aktivizē D3 vitamīnu), CYP27C1 (funkcija nav zināma)
CYP39	24-hidroksiholesterīna 7-alfa-hidroksilēšana	1 apakšdzimta, 1 gēns	CYP39A1
CYP46	holesterīna 24-hidroksilāze	1 apakšdzimta, 1 gēns	CYP46A1
CYP51	holesterīna biosintēze	1 apakšdzimta, 1 gēns, 3 pseidogēni	CYP51A1 (14 alfa demetilāze lanosterols)

Uzrakstiet atsauksmi par rakstu "Cytochrome P450"

Piezīmes

1. , Ar. 180-181.
2. , Ar. 310-311.
3. Danielsons P. B.(angļu valodā) // Pašreizējais zāļu metabolisms. - 2002. - Sēj. 3, nē. 6. - P. 561-597. - PMID 12369887.izlabot
4. Ortiss de Montellano, Pols R. Citohroms P450: struktūra, mehānisms un bioķīmija. - 3. izdevums. - Ņujorka: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
5. , Ar. 348-349.
6. .

Literatūra

• D. Nelsons, M. Kokss. Lēningera bioķīmijas pamati: 3 sējumos - M.: BINOM, 2014. - T. 2. - 348.-349.lpp. - 636 s. - ISBN 978-5-94774-366-1.
• Britons G.. - Maskava: Mir, 1986. - 422 lpp. - 3050 eksemplāri.
• Jans Kolmans, Klauss-Heinrihs Rēms.= Taschenatlas der Biochemie. - Maskava: Mir, 2000. - 470 lpp. - 7000 eksemplāru.
• Ponomarenko T. M., Sičevs D. A., Čikalo A. O., Berdņikova N. G., Kukes V. G.// Farmakokinētika un farmakodinamika. - 2012. - Nr.1. - 25.-28.lpp.

Saites

• .
• .
• .

Citohromu P450 raksturojošs fragments

Gan grāfiene, gan Soņa saprata, ka Maskava, Maskavas uguns, lai kāda tā arī būtu, Natašai, protams, nebija nozīmes.
Grāfs atkal aizgāja aiz starpsienas un apgūlās. Grāfiene piegāja pie Natašas, ar apgriezto roku pieskārās viņas galvai, kā to darīja, kad meitai bija slikti, tad ar lūpām pieskārās viņas pierei, it kā lai noskaidrotu, vai nav drudzis, un noskūpstīja viņu.
-Tev ir auksti. Jūs trīcējat visā. Jums vajadzētu iet gulēt," viņa teica.
- Ej gulēt? Jā, labi, es iešu gulēt. "Es tagad iešu gulēt," sacīja Nataša.
Tā kā Natašai šorīt tika paziņots, ka princis Andrejs ir smagi ievainots un dodas viņiem līdzi, tikai pirmajā minūtē viņa daudz jautāja, kur? Kā? Vai viņš ir bīstami ievainots? un vai viņai ir atļauts viņu redzēt? Bet pēc tam, kad viņai tika paziņots, ka viņa viņu neredz, ka viņš ir nopietni ievainots, bet viņa dzīvībai briesmas nedraud, viņa acīmredzot neticēja tam, ko viņai teica, bet bija pārliecināta, ka, lai arī cik daudz viņa teiktu, viņa atbildētu to pašu, pārstāja jautāt un runāt. Visu ceļu ar lielām acīm, ko grāfiene tik labi pazina un no kuras sejas izteiksmes grāfiene tik ļoti baidījās, Nataša nekustīgi sēdēja karietes stūrī un tagad tāpat sēdēja uz soliņa, uz kura apsēdās. Viņa domāja par kaut ko, par kaut ko, ko viņa lēma vai jau bija nolēmusi tagad savā prātā - grāfiene to zināja, bet kas tas bija, viņa nezināja, un tas viņu biedēja un mocīja.
- Nataša, izģērbies, mīļā, apgulies manā gultā. (Tikai grāfienei vienai uz gultas bija uzklāta gulta; man Šosam un abām jaunkundzēm bija jāguļ uz grīdas uz siena.)
"Nē, mammu, es gulēšu šeit uz grīdas," Nataša dusmīgi sacīja, piegāja pie loga un atvēra to. Adjutanta stenēšana no atvērtā loga bija dzirdama skaidrāk. Viņa izbāza galvu nakts mitrajā gaisā, un grāfiene redzēja, kā viņas tievie pleci trīc no šņukstēšanas un sitās pret rāmi. Nataša zināja, ka tas nebija princis Andrejs, kurš vaidēja. Viņa zināja, ka princis Andrejs guļ tajā pašā saiknē, kur viņi, citā būdā pāri gaitenim; bet šī briesmīgā nemitīgā vaidēšana lika viņai šņukstēt. Grāfiene apmainījās skatieniem ar Soniju.
"Apgulies, mans dārgais, apgulies, mans draugs," sacīja grāfiene, viegli pieskaroties ar roku Natašas plecam. - Nu ej gulēt.
"Ak, jā... Es tagad iešu gulēt," sacīja Nataša, steigšus izģērbjoties un noraujot svārku auklas. Novilkusi kleitu un uzvilkusi jaku, viņa ievilka kājas, apsēdās uz grīdas sagatavotās gultas un, uzmetusi īso, tievo bizi pār plecu, sāka to pīt. Plānie, garie, pazīstamie pirksti ātri, veikli izjauca, sapināja un sasēja bizi. Natašas galva ar ierastu žestu pagriezās vispirms vienā, tad otrā virzienā, bet viņas drudžaini atvērtās acis izskatījās taisnas un nekustīgas. Kad nakts uzvalks bija beidzies, Nataša klusi nogrima uz palaga, kas nolikta uz siena uz durvju malas.
"Nataša, apgulies vidū," sacīja Sonja.
"Nē, es esmu šeit," sacīja Nataša. "Ej gulēt," viņa īgni piebilda. Un viņa apglabāja savu seju spilvenā.
Grāfiene, m es Šoss un Sonja steigšus izģērbās un apgūlās. Viena lampiņa palika istabā. Bet pagalmā kļuva gaišāks no divu jūdžu attālumā esošās Maljes Mitišču ugunskura, un krogā, kuru Mamona kazaki bija sadauzījuši, krustojumā, uz ielas un nemitīgie vaidi dārdēja ļaužu piedzērušies saucieni. tika dzirdēts par adjutantu.
Nataša ilgu laiku klausījās iekšējās un ārējās skaņas, kas viņai nāk, un nekustējās. Viņa vispirms dzirdēja savas mātes lūgšanu un nopūtas, viņas gultas krakšķēšanu zem viņas, mana Šosa pazīstamo svilpojošo krākšanu, Soņas kluso elpošanu. Tad grāfiene uzsauca Natašu. Nataša viņai neatbildēja.
"Šķiet, ka viņš guļ, mammu," Sonja klusi atbildēja. Grāfiene, kādu brīdi klusējusi, atkal iesaucās, bet neviens viņai neatbildēja.
Drīz pēc tam Nataša dzirdēja savas mātes pat elpu. Nataša nekustējās, neskatoties uz to, ka viņas mazā basā kājiņa, izkļuvusi no segas apakšas, bija vēsā uz kailās grīdas.
It kā svinot uzvaru pār visiem, spraugā iekliedzās krikets. Gailis dziedāja tālu, un mīļie atsaucās. Krodziņā kliedzieni apklusa, bija dzirdama tikai tā paša adjutanta stāvēšana. Nataša piecēlās.
-Sonja? tu guli? Māte? – viņa čukstēja. Neviens neatbildēja. Nataša lēni un uzmanīgi piecēlās, sakrustojās un ar savu šauro un lokano baso kāju uzmanīgi uzkāpa uz netīrās, aukstās grīdas. Grīdas dēlis čīkstēja. Viņa, ātri kustinot kājas, skrēja dažus soļus kā kaķēns un satvēra auksto durvju kronšteinu.
Viņai šķita, ka pie visām būdiņas sienām klauvē kaut kas smags, vienmērīgi satriecošs: tā bija viņas sirds, sastingusi no bailēm, no šausmām un mīlestības, pukstoša, pārsprāgta.
Viņa atvēra durvis, šķērsoja slieksni un uzkāpa uz mitrās, aukstās gaiteņa zemes. Satverošais aukstums viņu atsvaidzināja. Viņa ar basu kāju sajuta guļošo vīrieti, uzkāpa viņam pāri un atvēra durvis uz būdiņu, kurā gulēja princis Andrejs. Šajā būdā bija tumšs. Gultas aizmugurējā stūrī, uz kura kaut kas gulēja, uz soliņa atradās tauku svece, kas bija izdegusi kā liela sēne.
Nataša no rīta, kad viņi viņai pastāstīja par brūci un prinča Andreja klātbūtni, nolēma, ka viņai vajadzētu viņu redzēt. Viņa nezināja, kam tas domāts, taču zināja, ka tikšanās būs sāpīga, un bija vēl vairāk pārliecināta, ka tā ir vajadzīga.
Visu dienu viņa dzīvoja tikai cerībā, ka naktī viņa viņu ieraudzīs. Bet tagad, kad pienāca šis brīdis, viņu pārņēma šausmas par to, ko viņa redzēs. Kā viņš tika sakropļots? Kas no viņa palika pāri? Vai viņš bija kā adjutanta nemitīgā vaidēšana? Jā, viņš bija tāds. Viņas iztēlē viņš bija šo briesmīgo vaidu personifikācija. Kad viņa ieraudzīja stūrī neskaidru masu un viņa zem segas paceltos ceļgalus sajauca ar pleciem, viņa iedomājās kaut kādu šausmīgu ķermeni un šausmās apstājās. Taču neatvairāms spēks viņu vilka uz priekšu. Viņa uzmanīgi spēra vienu soli, tad otru un nokļuva mazas, pārblīvētas būdiņas vidū. Būdā zem ikonām uz soliem gulēja vēl viens cilvēks (tas bija Timokhins), un vēl divi cilvēki gulēja uz grīdas (tie bija ārsts un sulainis).
Sulainis piecēlās un kaut ko čukstēja. Timokhins, ciešot no sāpēm ievainotajā kājā, negulēja un ar visām acīm raudzījās uz dīvaino meitenes izskatu nabadzīgā kreklā, jakā un mūžīgā vāciņā. Miegainos un izbiedētos sulainis; "Ko tev vajag, kāpēc?" - viņi tikai piespieda Natašu ātri tuvoties tam, kas gulēja stūrī. Neatkarīgi no tā, cik biedējošs vai atšķirībā no cilvēka šis ķermenis bija, viņai tas bija jāredz. Viņa pagāja garām sulainis: no sveces apdegusī sēne nokrita, un viņa skaidri redzēja princi Andreju, kas gulēja ar izstieptām rokām uz segas, tāpat kā viņa vienmēr viņu bija redzējusi.
Viņš bija tāds pats kā vienmēr; bet iekaisusī sejas krāsa, dzirkstošās acis, kas entuziastiski piegulēja viņai, un it īpaši maigais bērna kakls, kas izspiedās no salocītās krekla apkakles, piešķīra viņam īpašu, nevainīgu, bērnišķīgu izskatu, kādu viņa tomēr nebija redzējusi. princī Andrejā. Viņa piegāja viņam klāt un ar ātru, elastīgu, jauneklīgu kustību nometās ceļos.
Viņš pasmaidīja un pastiepa viņai roku.

Princim Andrejam ir pagājušas septiņas dienas, kopš viņš pamodās Borodino lauka ģērbtuvē. Visu šo laiku viņš bija gandrīz nepārtrauktā bezsamaņā. Drudzis un zarnu iekaisums, kas bija bojāts, pēc ievainotajam līdzi ceļojošā ārsta domām, vajadzēja viņu aiznest. Bet septītajā dienā viņš ar prieku apēda maizes šķēli ar tēju, un ārsts pamanīja, ka vispārējais drudzis ir samazinājies. Princis Andrejs no rīta atguva samaņu. Pirmajā naktī pēc izbraukšanas no Maskavas bija diezgan silts, un princis Andrejs tika atstāts nakšņot karietē; bet Mitiščos ievainotais pats prasīja, lai viņu iznesa un iedod tēju. Sāpes, ko viņam radīja ienešana būdā, lika princim Andrejam skaļi vaidēt un atkal zaudēt samaņu. Kad viņi noguldīja viņu uz nometnes gultas, viņš ilgu laiku gulēja ar aizvērtām acīm, nekustoties. Tad viņš tās atvēra un klusi čukstēja: "Kas man būtu pie tējas?" Šī atmiņa par dzīves sīkumiem pārsteidza ārstu. Viņš sajuta pulsu un par pārsteigumu un neapmierinātību pamanīja, ka pulss ir labāks. Par neapmierinātību ārsts to pamanīja, jo pēc savas pieredzes viņš bija pārliecināts, ka princis Andrejs nevar dzīvot un, ja viņš nenomirs tagad, viņš tikai pēc kāda laika nomirs ar lielām ciešanām. Kopā ar princi Andreju viņi nesa viņa pulka majoru Timokhinu, kurš bija pievienojies viņiem Maskavā ar sarkanu degunu un tika ievainots kājā tajā pašā Borodino kaujā. Kopā ar viņiem brauca ārsts, prinča sulainis, viņa kučieris un divi uzraugi.
Princim Andrejam tika dota tēja. Viņš alkatīgi dzēra, drudžainām acīm lūkodamies uz priekšu uz durvīm, it kā mēģinātu kaut ko saprast un atcerēties.
- Es vairs negribu. Vai Timokhins ir šeit? - viņš jautāja. Timohins rāpoja viņam pretī gar soliņu.
- Es esmu šeit, jūsu ekselence.
- Kā ar brūci?
- Tad manējo? Nekas. Vai tas esi tu? “Princis Andrejs atkal sāka domāt, it kā kaut ko atcerētos.
-Vai es varu dabūt grāmatu? - viņš teica.
- Kuru grāmatu?
- Evaņģēlijs! Man nav.
Ārsts apsolīja to dabūt un sāka jautāt princim par to, kā viņš jūtas. Princis Andrejs negribīgi, bet gudri atbildēja uz visiem ārsta jautājumiem un pēc tam teica, ka viņam jāuzliek spilvens, pretējā gadījumā tas būtu neērti un ļoti sāpīgi. Ārsts un sulainis pacēla mēteli, ar kuru viņš bija apsegts, un, raustīdamies no smagas sapuvušās gaļas smakas, kas izplatījās no brūces, sāka pētīt šo briesmīgo vietu. Ārsts bija ar kaut ko ļoti neapmierināts, kaut ko mainīja savādāk, apgrieza ievainoto tā, ka viņš atkal ievaidējās un no sāpēm griežoties atkal zaudēja samaņu un sāka trakot. Viņš turpināja runāt par to, lai pēc iespējas ātrāk saņemtu šo grāmatu un ievietotu to.

Citohroms p450 (CYP 450) ir lielas cilvēka ķermeņa universālo enzīmu ģimenes nosaukums, kas ir atbildīgs par vairuma zāļu un citu svešu organisko savienojumu (ksenobiotiku) metabolismu.

Daudzu zāļu klašu (antihistamīna līdzekļu, retrovīrusu proteāzes inhibitoru, benzodiazepīnu, kalcija kanālu blokatoru uc) metabolisms notiek, piedaloties citohromiem.

Turklāt citohromi veicina dažādus fizioloģiskos procesus, tostarp steroīdu un holesterīna biosintēzi, taukskābju metabolismu un kalcija metabolismu (D3 vitamīna hidroksilāciju, kas ir pirmais solis kalcitriola veidošanā).

Citohroma p450 vēsture

Citohromu P450 atklāja M. Klingenbergs un D. Garfinkels divdesmitā gadsimta 50. gadu beigās. Termins “citohroms” (cito — šūna; c hromos — krāsa) parādījās 1962. gadā kā pagaidu nosaukums šūnās atrastai krāsai vielai.

Kā izrādījās, dažādi citohroma P450 veidi ir plaši izplatīti mikroorganismu, augu un zīdītāju šūnās. Šo fermentu nav tikai anaerobās baktērijās.

Zinātnieki norāda, ka visi gēni, kas kodē dažādus CYP450 veidus, ir cēlušies no viena prekursora gēna, kas pastāvēja pirms diviem miljardiem gadu. Šī “oriģinālā” gēna funkcija bija izmantot enerģiju. Šobrīd dabā ir atrasti vairāk nekā 1000 dažādu veidu citohroma CYP 450.

Citohromu daudzveidība

Līdz šim zīdītājiem ir atklāti aptuveni 55 dažādi citohromu veidi, bet augos - vairāk nekā 100.

Pateicoties gēnu inženierijas panākumiem, bija iespējams konstatēt, ka citohromu saimes fermenti veic dažādas funkcijas, kā rezultātā tie tiek sadalīti trīs galvenajās klasēs:

• iesaistīts zāļu un ksenobiotiku metabolismā;
• piedalās steroīdu sintēzē;
• piedalās citos svarīgos endogēnos procesos, kas notiek organismā.

Citohromu klasifikācija

Visi citohromi un gēni, kas kodē to sintēzi, tiek nosaukti saskaņā ar šādiem ieteikumiem:

• citohroma nosaukumā jāiekļauj CYP sakne;
• satur arī atbilstošā citohroma sintēzi kodējošā gēna nosaukums CYP , bet rakstīts slīprakstā;
• citohromus iedala saimēs (norādītas ar cipariem), apakšgrupās (apzīmētas ar burtiem) un izoformās (norāda ar cipariem, kas atspoguļo kodējošā gēna numuru).

Piemēram, CYP 2 D 6 pieder 2. saimei, D apakšdzimtai, ko kodē gēns 6. Pats gēna nosaukums izskatās šādi. CYP 2 D 6.

Pamata citohromi

Neskatoties uz citohromu daudzveidību cilvēka organismā, zāļu metabolisms notiek, piedaloties pārsvarā ierobežotam CYP 450 daudzumam. Visbiežāk šīs grupas pārstāvji ir: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4.

Šie fermenti katalizē plašu vielmaiņas reakciju klāstu:

• viens citohroms var metabolizēt vairākas zāles ar atšķirīgu ķīmisko struktūru;
• vienu un to pašu medikamentu dažādos cilvēka ķermeņa orgānos un sistēmās var ietekmēt dažādi CYP 450.

Citohromu P450 būtības dualitāte

Vairumā gadījumu taukos šķīstošās zāles un citas ķīmiskās vielas tiek pārveidotas par ūdenī šķīstošiem metabolītiem, kas vieglāk tiek izvadīti no organisma. Hidroksilgrupu ievadīšana (pateicoties citohromam P450) palielina molekulu polaritāti un to šķīdību, kas arī veicina to izvadīšanu no organisma. Gandrīz visas ksenobiotikas, kas nonāk aknās, oksidē kāda citohroma p450 izoforma.

Tomēr tie paši enzīmi, kas katalizē "attīrīšanas" procesus, var aktivizēt inertas ķīmiskās molekulas līdz ļoti reaģējošam stāvoklim. Šādas starpmolekulas var mijiedarboties ar olbaltumvielām un DNS.

Tādējādi citohroma p450 iedarbība var notikt, izmantojot vienu no diviem konkurences ceļiem: vielmaiņas detoksikāciju vai aktivāciju.

Citohromu darbības mainīgums

Katram cilvēkam ir savs ārstniecisko vielu metabolisms, kas atšķiras no citiem cilvēkiem. Individuālās īpašības ir atkarīgas no ģenētiskiem faktoriem, pacienta vecuma, dzimuma, veselības stāvokļa, uztura, vienlaikus lietotās farmakoterapijas utt.

Zāļu metabolisma ģenētiskā mainība tika atklāta nejauši: standarta zāļu devas negaidīti izraisīja neparastas reakcijas dažādiem indivīdiem.

Fermentu aktivitātei ir divi (dažreiz trīs) galvenie veidi: intensīva un vāja (vidēja), ārstniecisko vielu metabolisms var notikt ātri un lēni.

Citohromi un zāļu metabolisms

Citohroms CYP 1A2 ir iesaistīts daudzu zāļu, tostarp aminofilīna un kofeīna, metabolismā. Šī fermenta aktivitāte palielinās ķīmisko vielu ietekmē, kas smēķēšanas laikā nonāk cilvēka organismā.

Citohroms CYP 2A6 spēlē nozīmīgu lomu kumarīna (netiešā antikoagulanta) un nikotīna metabolismā.

Citohroms CYP 2S9 piedalās fenitoīna, tolbutamīda, varfarīna metabolismā. Ja šī citohroma sintēzi kodējošā gēna struktūrā mainās vismaz viena aminoskābe, tad tiek traucēta tā fermentatīvā darbība. Šī citohroma enzīmu deficīts izraisa iedzimtu noslieci uz fenitoīna intoksikāciju un komplikācijām, ko izraisa varfarīna terapija.

Citohroms CYP 2S19 piedalās omeprazola, diazepāma, imipramīna metabolismā. Tomēr šī enzīma polimorfisma klīniskā nozīme joprojām ir pretrunīga. Daudzu CYP 2C9 metabolizēto zāļu efektīvās devas ir tik tālu no toksiskām, ka iespējamām citohroma CYP 2C9 aktivitātes novirzēm nav būtiskas nozīmes.

Citohroms CYP 2 D 6 ir dažādu etnisko grupu genotipu atšķirību piemērs. Pagājušā gadsimta 70. gados tika pētīta antihipertensīvo zāļu debrisokvīna un antiaritmisko zāļu sparteīna farmakokinētika. Tika iegūti šādi rezultāti: ar vispārēju tendenci uz īpaši ātru debrisokvīna metabolismu, kaukāziešiem lēns metabolisms tika novērots 5–10% gadījumu, japāņiem šis rādītājs bija mazāks par 1%.

Medikamentiem, ko metabolizē CYP2D6 (b-blokatori, antiaritmiskie līdzekļi, psihoanaleptiskie līdzekļi, antidepresanti un narkotiskie pretsāpju līdzekļi), ir šaurs terapeitiskais indekss, t.i. Ir neliela atšķirība starp devu, kas nepieciešama, lai sasniegtu terapeitisko efektu, un toksisko devu. Šādā situācijā dramatisku lomu var spēlēt individuālās novirzes zāļu metabolismā: zāļu koncentrācijas palielināšanās līdz toksiskam līmenim vai pazemināšanās līdz efektivitātes zudumam.

Perheksilīna (Austrālija) lietošanas vēsture skaidri parādīja CYP2D6 polimorfisma milzīgo nozīmi. Pēc pirmās recepšu pieredzes zāles tika izņemtas no stenokardijas ārstēšanai paredzēto zāļu arsenāla augstās hepatotoksicitātes un nefrotoksicitātes dēļ. Taču šobrīd perheksilīns tiek atkal lietots un ir atzīts par ļoti efektīvu līdzekli, jo tas ir toksisks tikai pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolismu. Perheksilīna izrakstīšanas drošību nodrošina iepriekšēja šī citohroma individuālā līmeņa noteikšana.

Citohroms CYP 3A4 domājams, ka metabolizē apmēram 60% no visām zālēm. Tas ir galvenais aknu un zarnu citohroms (tas veido 60% no kopējā citohromu skaita). Tā aktivitāte var palielināties rifampicīna, fenobarbitāla, makrolīdu un steroīdu ietekmē.

Zāļu metabolisma kavēšana

Zāļu metabolisma inhibīcija ir visizplatītākais klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbības cēlonis, kas izraisa nevēlamu zāļu koncentrācijas palielināšanos asinīs. Visbiežāk tas notiek, ja divas dažādas zāles sacenšas par saistīšanos ar vienu un to pašu enzīmu. Zāles, kas “zaudē” šajā konkurences “cīņā”, zaudē spēju adekvāti metabolizēties un pārmērīgi uzkrājas organismā. Priecē tas, ka nav daudz zāļu, kurām būtu izteikta inhibitora īpašības. Tipiski inhibitori ir cimetidīns, eritromicīns, ketokonazols un hinidīns. No jaunākām zālēm selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem un proteāzes inhibitoriem ir potenciālas inhibējošas īpašības.

Inhibīcijas ātrums ir atkarīgs no “konfliktējošo” zāļu farmakokinētiskajām īpašībām. Ja gan inhibitoram, gan substrātam ir īss pussabrukšanas periods (piemēram, cimetidīnam un tā metabolisma inhibitoram teofilīnam), mijiedarbība būs maksimālā 2.–4. dienā. Tikpat daudz laika būs nepieciešams, lai pārtrauktu mijiedarbības efektu.

Vienlaicīgas varfarīna un amiodarona lietošanas gadījumā inhibējošās iedarbības pārtraukšanai būs nepieciešams 1 mēnesis vai ilgāks laiks, kas saistīts ar pēdējās ilgo pussabrukšanas periodu.

Neskatoties uz to, ka liela problēma ir citohroma mediētā metabolisma kavēšana, klīniskajā praksē dažkārt tiek radīti apstākļi, kas ļauj mērķtiecīgi izmantot šo parādību. Pretvīrusu medikamentam sakvinavīram ir ļoti zema biopieejamība, kas ir saistīta ar tā plašo metabolismu, ko veic citohroms CYP 3A4. Zāļu biopieejamība, lietojot iekšķīgi, ir tikai 4%. Lietojot kopā ar radniecīgo medikamentu ritinavīru, kas inhibē citohroma aktivitāti, sakvinavīra koncentrācija plazmā palielinās 50 reizes, kas nodrošina terapeitisku efektu.

Zāļu metabolisma indukcija

Metabolisma indukcija notiek, ja zāles stimulē citu zāļu metabolismā iesaistīto enzīmu sintēzi (vai samazina šo enzīmu dabisko sadalīšanos).

Vispazīstamākais citohroma induktors ir rifampicīns, kas paaugstina CYP 3A4 un CYP 2C līmeni aknās, kā rezultātā pastiprinās vairāku zāļu metabolisms (tabula).

Ir diezgan pamatoti pieņemt, ka citohroma induktori samazina zāļu substrātu efektivitāti. Tomēr šai parādībai ir arī otra puse. Pēkšņa induktora lietošanas pārtraukšana (vai induktora iedarbības uz vidi pārtraukšana) var negaidīti izraisīt lielu iepriekš plaši metabolizētu zāļu koncentrācijas palielināšanos plazmā. Kā piemēru var minēt situāciju, kad smēķētāji, pieraduši nemitīgi dzert kafiju, pēkšņi nolemj atmest smēķēšanu, kā rezultātā samazinās CYP 1A2 aktivitāte un palielinās kofeīna koncentrācija asins plazmā. Tas var saasināt abstinences simptomu smagumu: galvassāpes un uzbudinājums.

Citohromu mijiedarbība ar pārtiku

1991. gada pētījums atklāja, ka viena glāze greipfrūtu sulas izraisīja trīskāršu felodipīna līmeņa paaugstināšanos plazmā. Tomēr citas sulas neizraisīja līdzīgu efektu. Tiek pieņemts, ka greipfrūtu sastāvdaļas – flavonoīdi vai furanokumarīns – nomāc felodepīna metabolismu zarnās, ko mediē citohroms CYP 3A4.

Farmakogenomika un tās daudzsološie virzieni

Zinātni, kas pēta organisma ģenētiski noteikto reakciju uz zālēm, nesen sāka saukt par farmakogenomiku. Šīs zinātnes attīstība ļaus precīzi prognozēt organisma individuālo reakciju uz konkrētu ārstēšanu, kā arī identificēt pacientus ar augstu toksisko reakciju attīstības risku.

Tabula. Galvenie citohroma p450 veidi cilvēkiem

Citohroms	Ietekmētie substrāti	Inhibitors	Induktors
	Amitriptilīns, kofeīns, klomipramīns, imipramīns, klozapīns, meksiletīns, estradiols, paracetamols, propranolols, takrīns, teofilīns, R-varfarīns	Cimetidīns, fluvoksamīns, fluorhinolonu antibiotikas (ciprofloksacīns, norfloksacīns), greipfrūtu sula	Omeprazols, fenobarbitāls, fenitoīns, policikliskie aromātiskie bikarbonāti (piemēram, kebabs), cigarešu smēķēšana
	Diklofenaks, indometacīns, losartāns, naproksēns, fenitoīns, piroksikāms, tolbutamīds, S-varfarīns	Amiodarons, hloramfenikols, cimetidīns, flukonazols, fluoksetīns, izoniazīds, omeprazols, sertralīns, sulfīnpirazons	Rifampicīns
	Klomipramīns, klozapīns, diazepāms, imipramīns, lansoprazols, omeprazols, fenitoīns, propranolols	Fluoksetīns, fluvoksamīns, izoniazīds, omeprazols, sertralīns	Rifampicīns
	Amitriptilīns, hlorpromazīns, klomipramīns, klozapīns, kodeīns, desipramīns, dekstrometorfāns, doksepīns, fluoksetīns, haloperidols, imipramīns, labetalols, metadons, metoprolols, prokainamīds, prometazīns, propafenons, propranolodols, thititimols	Amiodarons, cimetidīns, haloperidols, mibefradils, hinidīns, propafenons, visi serotonīna atpakaļsaistes inhibitori
	Kofeīns, etanols, paracetamols, teofilīns	Cimetidīns, disulfirams	Etanols, izoniazīds
	Amiodarons, amitriptilīns, atorvastatīns, buprenorfīns, karbamazepīns, klaritromicīns, klomipramīns, klonazepāms, kokaīns, kortizols, ciklofosfamīds, ciklosporīns, deksametazons, digitoksīns, diltiazems, diazepāms, doksorubicīns, fentrazols, fento Dine, mikonazols, midazolāms, nifedipīns, estradiols, omeprazols, propafenons, hinidīns, simvastatīns, teofilīns, verapamils, vinkristīns, varfarīns	Amiodarons, kanabinoīdi, cimetidīns, klaritromicīns, klotrimazols, diltiazems, eritromicīns, greipfrūtu sula, ketokonazols, metronidazols, mikonazols	Karbamazepīns, glikokortikoīdi, fenitoīns, rifampicīns, sulfadimidīns

Drapkina O.M.

i>Akadēmiķis Ivaškins V.T.: – Oksana Mihailovna, jums ir iespēja prezentēt savu vēstījumu “Citohroms P450 un zāļu farmakokinētika”. Lūdzu!

Profesore Drapkina O.M.:– Šodien man bija iespēja runāt par citohromu P450 un iespējamo zāļu un zāļu mijiedarbību. Un būtībā es teikšu uzreiz, ka pieskaršos jautājumam par protonu sūkņa inhibitoru un klopidogrela mijiedarbību. Par šo tēmu ir daudz publikāciju. Kopumā viss vēl nav līdz galam skaidrs, bet es mēģināšu izklāstīt savu viedokli par šo problēmu.

Tātad, ja mēs runājam par zāļu mijiedarbību, tad vispirms acīmredzot var vai ir jādefinē, ka zāļu mijiedarbība ir vienas vai vairāku zāļu (zāļu) farmakoloģiskās iedarbības izmaiņas, ja tās tiek lietotas vienlaicīgi vai secīgi.

Un tāpat kā kopumā visas mijiedarbības dzīvē var iedalīt, tāpat arī zāļu mijiedarbības var iedalīt:

• sensibilizējoša iedarbība;
• piedevu darbība;
• tie brīži, kad notiek darbības summēšana;
• un iedarbības pastiprināšana.

Tas viss pieder pie sinerģijas klases, kad notiek draudzīga narkotiku reakcija jeb antagonisms.

Zāļu mijiedarbības veidi arī ir sadalīti atkarībā no klīniskās farmakokinētikas:

– farmaceitiskā, kas ietver dažādu mijiedarbību ārpus ķermeņa;

– farmakokinētika – tās ir zāļu vielu farmakokinētisko īpašību izmaiņas;

– farmakodinamika, kad notiek izmaiņas kādā no lietotajām zālēm.

Visas zāles, ko lieto mūsu pacients, kuras mēs lietojam kopā ar jums, iet pa to pašu ceļu. Ir divas fāzes.

I fāze ir oksidācijas fāze. Un tieši šeit citohroma P450 sistēmai ir galvenā vai galvenā loma.

Un II fāze, kurā var izdalīt arī vairākas šādas apakšfāzes, kas beidzas ar metilēšanu un konjugāciju ar dažādām slaidā uzrādītām vielām.

Jāsaka, ka citohroma P450 sistēma ir ļoti sarežģīta sistēma, tā ir mikrosomāla oksidācijas sistēma. Ja vai šīs sistēmas dēļ mēs turpinām dzīvot un dzīvot ilgi, un mēs cenšamies nodrošināt, lai mūsu pacienti dzīvotu ilgi, jo galvenais zāļu detoksikācijas un metabolisma ceļš, un turklāt tas ir galvenais veids un galvenā iespēja padarīt vielas šķīstošas ​​un izvadīt tās no organisma.

Galvenā lokalizācija ir aknas, lai gan šī sistēma ir pārstāvēta dažos citos orgānos. Un, kā jau teicu, galvenais uzdevums ir izveidot sarežģītas sistēmas, padarīt vielas mazāk toksiskas un labāk šķīstošas, lai tās izdalītos caur nierēm.

Es mēģināšu īsi ilustrēt, kā darbojas citohroms P450. Šī ir spēcīga sistēma. Tas ir tik spēcīgs, ka spēj salauzt skābekļa atomu, t.i. O 2, sadaliet to divos elektronos un vienu elektronu ievietojiet ksenobiotikā vai slikti šķīstošā medikamentā. Tātad, mums ir slikti šķīstoša viela jeb ksenobiotika, ir skābeklis O 2, un ir universāls reducētājs NADP + H +. Šis H+ ir vajadzīgs arī, lai iegūtu papildu protonu. Un transformācijas rezultātā caur citohroma P450 sistēmu mēs redzam, ka šīs reakcijas rezultātā veidojas ūdens, oksidētais reducētājs NADP un jau ksenobiotika, kurā ir iebūvēts skābekļa protons un elektrons. Šo ksenobiotiku jau var izvadīt kā šķīstošu vielu.

Galvenais darbs šajā lielajā ģimenē, kas sastāv no dažādām citohroma P450 izoformām, protams, galvenais darbs ir CYP3A4, kas ir gandrīz 34%. Bet šodien vairāk pievērsīšos izoformai, kas ir atbildīga par 8% vielmaiņas un protonu sūkņa inhibitoru, kas lielākoties arī tiek metabolizēta ar citohroma un tā izoformas CYP2C19 palīdzību. To metabolizē arī citohroms un tā izoforma CYP2C19.

Tā īpašības ir tādas, ka tas veido nelielu daudzumu, tikai aptuveni 1% no aknu citohromu kopas, savukārt, kā parādīts iepriekšējā slaidā, tas metabolizē apmēram 8% zāļu. Tam raksturīgs ģenētisks polimorfisms, un tā metabolisms ir pētīts galvenokārt uz omeprazola, tāpēc nākamie divi priekšmetstikliņi iepazīstinās ar omeprazola kinētiku un transformāciju. Ir ar citiem substrātiem pētīti darbi, kas ir parādīti šajā slaidā. Bet mūsu klīnikai, protams, vislielāko interesi rada varfarīna metabolisms, jo arvien vairāk ir tādu pacientu ar priekškambaru mirdzēšanu, propranololu un protonu sūkņa inhibitoriem.

Tātad, mēs varam teikt vai modelēt situāciju, ka pastāv trīs iespējamie zāļu un zāļu mijiedarbības modeļi.

Pirmais ir tad, kad zāles un otrās zāles, kas ir citohroma induktors (piemēram, fenobarbitāls), izraisa metabolisma paātrināšanos un zāļu asins plazmas dzīves ilguma samazināšanos, kas šajā slaidā ir parādīta vispirms.

Otra situācija ir, ja persona papildus zālēm vai kopā ar zālēm lieto citohroma inhibitoru (piemēram, fluorhinolonus). Tas izraisa metabolisma palēnināšanos un “dzīves” ilguma palielināšanos asins plazmā.

Pastāv arī situācija, ka divas zāles metabolizējas ar vienu un to pašu citohroma P450 CYP sistēmas izoformu, 1. un 2. medikamentu, un tādā gadījumā abu zāļu metabolisms tiek palēnināts. Tieši šo shēmu es šodien galvenokārt izskatīšu.

Es jau teicu, ka citohroms P450 CYP2C19, tā marķieris ir omeprazols, un tāpēc omeprazola ietekme uz citohroma P450 sistēmu ir ļoti labi izpētīta. Ir zināms, ka tas inhibē, inducē un metabolizējas.

Ir dažādi omeprazoli. Mēs zinām, griežot pa labi un pa kreisi. Bet patiesībā, neskatoties uz daudzām publikācijām, ka pa kreisi rotējošiem izomēriem ir nedaudz atšķirīgas īpašības un nedaudz atšķirīgs metabolisms. Citohroms P450, proti, CYP2C19 izoforma, ir atbildīgs gan par omeprazola metabolismu - gan uz labo, gan pa kreisi griežošo izomēru, ko mēs zinām kā esomeprazolu.

Kā jau teicu, ģenētisko polimorfismu ieguldījums ir svarīgs. Tas ir aptuveni 3% iedzīvotāju. Tas noved pie tā, ka palielinās omeprazola koncentrācija asins plazmā, un attiecīgi, jo augstāka ir omeprazola koncentrācija, jo lielāks ir zāļu mijiedarbības risks, piemēram, ar klopidogrelu, ko arī metabolizē citohroma P450 sistēma. īpaši ar CYP2C19 izoformu.

Jaunākie pētījumi liecina, ka no šī citohroma aktivitātes var būt atkarīga arī cilvēka ar akūtu koronāro sindromu dzīvība, tādēļ cilvēkiem ar samazinātu citohroma P450 metabolismu ir smagāka prognoze un lielāks stenta trombozes un atkārtotu miokarda infarktu risks. Kaukāza rasē tas ir aptuveni 2%, un mongoloīdiem ir nedaudz vairāk šo lēno metabolizētāju.

Ja tagad pieskaramies klopidogrela farmakokinētikai, tad mēs arī zinām, ka tā ir neaktīva viela, un, lai pārvērstos par klopidogrela aktīvo tiola atvasinājumu, ir nepieciešams, lai klopidogrels izietu caur aknām, caur CYP2C19 sistēmu, uz šo neaktīvo vielu, vidējā stadijā pārvēršoties par 2-okso-klopidogrelu. Un tikai tad šis tiola atvasinājums var neatgriezeniski saistīties ar ATP inducētajiem trombocītu receptoriem.

Tādējādi šķiet, ka klopidogrela farmakodinamiskā mijiedarbība, kas tika ilustrēta vairākus priekšmetstikliņus iepriekš, ir atkarīga ne tikai no tā, ka tiek ielādēta viena un tā pati citohroma izoforma, bet arī no devas. Jo lielāka, piemēram, omeprazola vai cita protonu sūkņa inhibitora deva, jo mazāka ir klopidogrela aktīvā metabolīta deva, un attiecīgi, jo lielāks ir trombozes attīstības risks šiem pacientiem.

Rodas jautājums: ko darīt? Piemēram, klopidogrelu nedrīkst lietot pacientiem. Vai arī jums vajadzētu aizstāt klopidogrelu ar aspirīnu. Jūs varat izlaist omeprazolu vai aizstāt omeprazolu ar citiem protonu sūkņa inhibitoriem (PSI). Man šķiet, ka uz pirmajiem diviem jautājumiem, īpaši uz pirmo jautājumu, mēs atbildēsim noliedzoši. Aizvietot vai nelietot klopidogrelu nav iespējams, jo statistika liecina, ka tiek uzstādīti arvien vairāk stentu, tāpat ir daudz koronāro sirds slimību ar dažādām komplikācijām. Tāpēc visi dati, lūk, viens no pētījumiem – CURE pētījums, parādīja, ka divkomponentu trombocītu terapijas (klopidogrels + aspirīns) lietošana samazina risku saslimt ar akūtu miokarda infarktu par 31%. Tie paši vai līdzīgi dati tika atrasti ACAPRI pētījumā, kas jau sākumā parādīja, ka klopidogrels ir tikpat efektīvs kā aspirīns.

Otrais jautājums ir: vai ir iespējama klīniski nozīmīga mijiedarbība starp PSI un aspirīnu? Izrādās, 2011. gadā tika publicēts darbs, kas parādīja, ka iespējama arī klīniska mijiedarbība starp aspirīnu un protonu sūkņa inhibitoriem. Un šis pētījums parādīja, ka aptuveni 50 000 pacientu ar akūtu miokarda infarktu, ja viņi lietoja PSI, akūta miokarda infarkta risks palielinājās par 46%.

Un visbeidzot, klopidogrels. Tiek uzskatīts, it īpaši pēc ACAPRI pētījuma, ka klopidogrels ir tikpat efektīvs un šķiet drošāks. Bet, neskatoties uz to, pat šī nedaudz lielākā drošība joprojām ir saistīta ar faktu, ka pastāv gastroduodenālās čūlas attīstības risks. Risks īpaši palielinās, vienlaikus lietojot klopidogrelu un aspirīnu, tas ir 7 reizes lielāks. Un attiecīgi PSI šeit noteikti var palīdzēt.

Protonu sūkņa inhibitoru profilaktiskās ievadīšanas iespējamība ir pierādīta daudzos pētījumos. Šeit ir arī statistika. PSI kombinācijā ar nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu samazina kuņģa-zarnu trakta asiņošanu par 37%. Un mēs redzam, ka mazas aspirīna devas pacientiem, ko mēs, rupji sakot, apklājām ar protonu sūkņa inhibitoriem, arī vidēji par trešdaļu samazina asiņošanas risku.

Tādējādi pašlaik sniegtie ieteikumi liecina, ka PSI (nevis omeprazols) ir indicēti pacientiem ar koronāro stentu, kas uzstādīti koronārajās artērijās, kuri saņem klopidogrelu, kuri ir vecāki par 65 gadiem, kuriem anamnēzē ir peptiska čūla, un kuriem ir citi faktori, kas palielina kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku. Faktiski tas ir KRUSTĒJUMA mērogs, par kuru šodien runāja profesors Zateiščikovs. Ir veiktas daudzas metaanalīzes. Un patiesībā tagad ieteikumos arī atstāts ārsta ziņā, kādu PSI izvēlēties, bet tomēr šajā slaidā sniegtās metaanalīzes liecina, ka PSI tomēr samazina klopidogrela aktivitāti un mazākā mērā ietekmē. citohroma P450 CYP2C19, proti, rabeprazola un pantoprazola, kinētika.

Mijiedarbības efekts ir atzīmēts daudzos darbos. Esmu savācis dažus no tiem. Pirmkārt, pētījums ar 26 pacientiem sākotnēji parādīja, ka klopidogrela un lansoprazola piesātinošās devas rezultātā klopidogrela koncentrācija samazinās par 13%.

Vēl viens daudzsološs pētījums - pacienti (jau 300 no tiem) ar akūtu koronāro sindromu, pēc angioplastikas, klopidogrelu ar pantoprazolu - statistiski neuzticama klopidogrela ietekmes samazināšanās uz trombocītiem.

Visbeidzot, retrospektīvs pētījums, kurā piedalījās vairāk nekā 16 000 pacientu, kuriem tika veikta angioplastika, klopidogrels ar PSI, arī parādīja paaugstinātu risku sasniegt salikto mērķa kritēriju.

Šis pētījums ir diezgan slavens pētījums Ho et al., arī retrospektīvs kohortas pētījums, pacienti ar akūtu koronāro sindromu. Viņiem sekoja 3 gadus. Viņi saņēma klopidogrelu 3 gadus. Tika atzīmēta paaugstināta mirstība un atkārtota AKS, t.i. miokarda infarkts, pacientu grupā, kuri saņēma PSI kopā ar klopidogrelu, par 25%.

Kanādā šie dati arī apstiprinājās. Vairāk nekā 13 000 pacientu ar AKS. Lietojot klopidogrelu kombinācijā ar PSI (tas bija omeprazols), tika novērota mirstības palielināšanās par 40%. Izņēmums bija pacienti, kuri saņēma rabeprazolu un pantoprazolu, kuriem bija mazāka ietekme uz CYP2C19, un arī mirstības palielināšanās netika novērota, lietojot H 2 blokatorus.

Turklāt tika veikti pētījumi, kas uzrādīja trombocītu funkcijas izmaiņas, trombocītu funkcijas nomākšanu, kad klopidogrelu lietoja kopā ar aspirīnu un pēc tam šai kombinācijai pievienoja omeprazolu. Tātad šiem pacientiem, kuri saņēma omeprazolu, 7. dienā ievērojami palielinājās trombocītu reaktivitāte. Tādējādi rabeprazols un pantoprazols, manuprāt, ir tās zāles, kuras būtu jālieto pacientiem, kuri saņem dubultu antiagregantu terapiju.

Un arī vairāki apstiprinājumi. Sharara pētījums, kurā nolēma noskaidrot, vai klopidogrels ar rabeprazolu vai klopidogrels ar ezoprazolu ietekmē prettrombocītu īpašības. Izrādījās, ka to pacientu procentuālais daudzums, kuriem mainījās vazoreaktivitāte, bija lielāks klopidogrela un omeprazola grupā.

Un nākamais pētījums ir pēdējais, kam es pievērsīšos. Pētnieki izvirzīja mērķi izpētīt rabeprazola ietekmi uz klopidogrela prettrombocītu īpašībām. Mēs zinām, ka rabeprazols ir parietisks līdzeklis, kas tiek novērtēts mūsu klīniskajā praksē. Tika novērtēts trombocītu reaktivitātes indekss. Un izrādījās, kad mēs skatījāmies un salīdzinājām grupu ar placebo, grupu ar omeprazolu un grupu ar rabeprazolu, ka nekādu izmaiņu nav, t.i. izmaiņas nav statistiski nozīmīgas. Tomēr, aplūkojot un novērtējot pacientus, kuri labi reaģēja uz klopidogrela terapiju, izrādījās, ka rabeprazola grupā šīs trombocītu reaktivitātes indeksa izmaiņas bija gandrīz tādas pašas kā placebo grupā. Bet omeprazolā tas bija 43,2%. Neliels rādītājs (–47,3% un –43,2%), taču tam bija statistiski ticams raksturlielums, kas liecināja, ka omeprazola grupā trombocītu reaktivitātes indekss patiešām ir mainījies.

Tāpēc, ja pacients pie mums ierodas ar dubulto trombocītu terapiju, pirmais solis ir izvērtēt nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu un prettrombocītu zāļu lietošanas risku. Mēs tos iedalām augsta riska, vidēja riska un zema riska pacientiem, ja nav riska faktoru. Tātad, augsts risks. Sarežģīta čūla anamnēzē, vairāki riska faktori. Mērens risks ir vecums virs 65 gadiem, lielas NPL devas.

Un attiecīgi, apkopojot visus šos ieteikumus, es piedāvāju šādu shēmu. PSI lietojot prettrombocītu medikamentus, gribu vēlreiz pateikt - rabeprazols, pariets, ir jāizraksta visiem pacientiem ar čūlainām komplikācijām anamnēzē, bez asiņošanas, tiem, kuriem anamnēzē ir kuņģa-zarnu trakta asiņošana, visiem tiem, kuri šobrīd saņem dubulto antiagregātu. terapija, vienlaicīga antikoagulantu terapija un ir kāds no riska faktoriem, piemēram, vecums, ārstēšana ar kortikosteroīdiem vai gastroezofageālā atviļņa slimības izpausmes.

Kas ir 21. gadsimta pacients? Galvenokārt strādājam ar pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem. Tātad, kāds ir šis pacients? Šis pacients ir bloķējis gandrīz visu, ko var bloķēt. Izmantojot kalcija kanālu blokatorus un beta blokatorus un līdzekļus, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, mēs bloķējām atbilstošos receptorus. Aspirīns un klopidogrels ir ciklooksigenāze un trombocīti, arī bloķēti. Nedod Dievs, ja šiem pacientiem joprojām ir aptaukošanās, un nedod Dievs, ja viņš lieto zāles, kas samazina orlistata (aizkuņģa dziedzera lipāzes inhibitora) līmeni. HMC-CoA reduktāze tika bloķēta arī ar rosuvastatīnu un bloķēta ar metformīnu. Līdz ar to vairāk nekā 50 pacienti, kas pie mums vēršas pēc 6 gadu vecuma, lieto vairāk nekā 5 medikamentus. Attiecīgi zāļu mijiedarbība šeit ir neizbēgama. Un, protams, šajā gadījumā labāk izvēlēties zāles, kas netraucēs vai mazāk traucēs citohroma P450 darbību. Un tāpēc šajā kursā starp Scylla un Charybdis pacientam ar dubultu prettrombocītu terapiju vai pat ar vienu trombocītu terapiju, no vienas puses, ir čūla un asiņošana, no otras puses, koronāro notikumu samazināšanās, iespējams, rabeprazols. (pariet) var palīdzēt. Paldies par jūsu uzmanību!

(0)

Citohromi P450. Struktūra un funkcija

Starp 1. fāzes enzīmiem vadošo vietu ieņem citohroma P450 (P450 vai CYP) sistēma katalītiskās aktivitātes ziņā pret lielu skaitu ksenobiotiku. Vislielākā citohroma P450 koncentrācija ir atrodama hepatocītu (mikrosomu) endoplazmatiskajā retikulumā. Aknu mikrosomu citohromiem P450 ir izšķiroša nozīme svešu savienojumu intensitātes un iedarbības laika noteikšanā un galvenā loma ksenobiotiku detoksikācijā, kā arī to aktivizēšanā par toksiskiem un/vai kancerogēniem metabolītiem. No citohroma P450 atkarīgās monooksigenāzes ir daudzu enzīmu elektronu transporta sistēma. Visi citohromi P450 ir hēmu saturoši proteīni. Hēma dzelzs parasti ir oksidētā stāvoklī (Fe3+). Reducējot līdz Fe2+ stāvoklim, citohroms P450 spēj saistīt ligandus, piemēram, skābekli vai oglekļa monoksīdu. Reducētā citohroma P450 kompleksam ar CO ir absorbcijas maksimums pie 450 nm, kas bija pamatā

šo fermentu nosaukumi. Galvenā reakcija, ko katalizē citohromi P450, ir monooksigenāzes reakcija, kurā viens skābekļa atoms mijiedarbojas ar substrātu (RH), bet otrs tiek reducēts līdz H2O. NADPH piedalās reakcijā kā reducētājs:

RH (substrāts) + O2 + NADPH + H+ --> ROH (produkts) + H2O + NADP+

Mehānisms, ar kuru citohroms saņem elektronu no NADPH, ir atkarīgs no citohroma P450 intracelulārās lokalizācijas. ER, kur atrodas lielākā daļa hemoproteīnu, kas iesaistīti ksenobiotiku biotransformācijā, elektrons tiek pārnests caur flavoproteīnu, ko sauc par NADPH-P450 reduktāzi. Viena reduktāzes molekula var piegādāt elektronus vairākām dažādām P450 molekulām. Mitohondrijās, kur atrodas P450 itohromi, kas iesaistīti steroīdo hormonu biosintēzē un D vitamīna metabolismā, elektronu pārnes, izmantojot 2 proteīnus: ferrodoksīnu vai ferrodoksīna reduktāzi.

Attēlā 1. attēlā parādīts citohroma P450 katalītiskais cikls. Cikla 1. daļa ietver skābekļa aktivizēšanu, 2. – substrāta oksidēšanu. Mikrosomālās monooksigenāzes sistēmas darbības mehānismu vispirms aprakstīja Estabrook et al., un tagad to ir apstiprinājuši daudzi pētnieki. Šī shēma ir šāda: pirmais posms sastāv no substrāta mijiedarbības ar P450 oksidēto formu. Kad P450 saistās ar substrātiem

Notiek hēma dzelzs pāreja no zema griešanās stāvokļa uz augstu griešanās stāvokli. Otrais posms sastāv no iegūtā enzīma-substrāta kompleksa reducēšanas ar pirmo elektronu, kas nāk no NADPH specifiskās pārneses ķēdes no NADPH caur

flavoproteīns I (NADPH-citohroma P450 reduktāze). Trešais posms sastāv no trīskārša kompleksa veidošanās: reducēts citohroms P450-substrāts-skābeklis. Ceturtais posms

attēlo trīskāršā kompleksa samazināšanos ar otru elektronu, kas, kā

tiek uzskatīts, ka tas nāk no NADH specifiskās elektronu transportēšanas ķēdes, kas sastāv no NADH-

citohroma b5 reduktāze vai flavoproteīns II un citohroms b5. Piektais posms sastāv no vairākiem procesiem, tostarp reducētā trīskāršā kompleksa intramolekulārām transformācijām un tā sadalīšanās, veidojot hidroksilēto produktu un ūdeni. Šajā posmā citohroms P450 pārvēršas sākotnējā oksidētajā formā.

Citohromi P450 katalizē šāda veida reakcijas: alifātiskā vai aromātiskā oglekļa atoma hidroksilēšanu; dubultās saites epoksidēšana;

atoma oksidēšana (S, N, I) vai N-hidroksilēšana; oksidētās grupas pārnešana;

ēteriskās komunikācijas iznīcināšana; dehidrogenēšana. Dažas reakcijas tika katalizētas

citohroms P450 ir parādīts attēlā. 2 un 3. Labas ir vairākas reaģentu klases

Pēdējais ogleklis ķēdē ir hidroksilēts, tā sauktais omega-hidroksilēšana. Tātad

iekšējā hidroksilēšana notiek vairākās pozīcijās (pozīcijas -1,- 2).

Tas rada daudz dažādu produktu variāciju pat ar vienkāršu alkānu, piemēram, heksānu. Ņemiet vērā, ka cikliskie ogļūdeņraži tiek arī pakļauti hidroksilēšanai. Hidroksilēšanas reakcijā vispirms veidojas pusacetāls, kas pēc tam pārvēršas spirtā un aldehīdā. Kad alkēnus oksidē citohroms P450, veidojas divatomiskie oksīdi. Tie atšķiras pēc to stabilitātes un var būt ļoti reaģējoši. Piemēram, vinilhlorīds metaboliski tiek pārveidots par oksīdu, kas pēc tam pārvēršas par hloracetaldehīdu, mutagēnu, kas iedarbojas tieši uz DNS. Šo pētījumu rezultātā tika aizliegts izmantot vinilhlorīdu smidzinātājos. Sterīna vinilgrupa (vinilbenzols) ir pazīstama ar savām kancerogēnajām īpašībām, taču cilvēka organisms spēj to neitralizēt, oksīdu pārvēršot diolā, izmantojot enzīmu epoksihidrolāzi. Bet epoksihidrolāze ne vienmēr palīdz. Piemēram, citohroms P450 sintezē aflotoksīna B1 epoksīdu in vivo. Šis savienojums ir ļoti reaktīvs elektrofils, tas ir nestabils un ātri veido aduktu ar DNS. Turklāt no epoksīda veidotais diols ir arī nestabils un ļoti reaģējošs. Aromātisko savienojumu oksidēšana ar citohromu P450 arī rada epoksīdus, bet tie ātri pārvēršas fenolā. Benzola hidroksilēšanas rezultātā iegūtais fenols var atkārtoti hidroksilēt, pārvēršoties par kateholu vai hidrohinonu. Ņemiet vērā, ka katehols un hidrohinons var reaģēt ar skābekli, kavējot līdzīgas reakcijas ar hinoniem un superoksīdiem, kas ir toksīni. Šāds labi zināms savienojums kā 2,3,7,8-tetrahlorodibenzoldioksīns (TCDD) nav uzņēmīgs pret hidroksilēšanu un ir stabils (pussabrukšanas periods cilvēka organismā ir gads vai ilgāks).